抗生素糖基转移酶研究进展

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1、抗生素糖基转移酶研究进展作者：代焕琴王浩鑫沈月毛【摘要】糖苷类抗生素是临床上广泛应用的抗菌和抗肿瘤化合物。该类化合物在体内由糖基转移酶催化，糖基化反应通常在抗生素生物合成的最后发生，糖基的位置、类型和数量对糖苷类抗生素的活性有很大的影响。本文综述了糖基转移酶的种类、功能、特性及其在组合生物合成中的应用与研究前景。【关键词】抗生素的糖基转移酶抗生素糖苷糖基化RecentadvancesinantibioticglycosyltransferasesABSTRACTGlycosideantibiotics,acate

2、goryofpoundsoietiesaretransferredtothecorrespondingaglyconbyGtfs,oftenberofsugarmoietiesincorporatedtotheantibioticshavegreatimpactonitsbioactivity.Thisarticleprovidesanovervieoplanin)［4］；另一类是抑制DNA促旋酶的活性，如新生霉素(novobiocin)［5］。2糖苷类抗生素中糖基的主要作用糖基化的作用和意义主要体现在以下三个

3、方面：第一，增加化合物的水溶性。己糖衍生物结合到抗生素糖苷配基上，增加了抗生素的亲水性利于药效的发挥，典型的有替考拉宁环七肽上的N乙酰葡萄糖胺(Nacetylglucosamine，GlcNAc)和雷莫拉宁骨架上的甘露糖链；第二，利于分泌。A40926生物合成途径中的甘露糖基转移酶(mannosyltransferase)特异识别mannosylPPC55作为糖供体，使糖基化的抗生素利于分泌［6］。第三，糖基化是产生菌的一种自我保护机制。在竹桃霉素(oleandomycin)的产生过程中，糖基转移酶Ol

4、eD使中间态抗生素糖基化，造成其在胞内短暂失活，抗生素分泌后，再由糖苷酶水解去除糖基，使其恢复活性［7］。该机制在大环内酯类抗生素中比较常见，类似功能的酶还有MgtA［8］。3糖基转移酶糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。在不同的Gtfs家族中存在一类与抗生素生物合成相关的Gtfs，它的功能是在抗生素生物合成的后期使其糖基化，通过糖的位置、类型和数量的改变对抗生素的活性进行调节。随着对抗生素生物合成基因簇的深入研究，从放线菌中已经

5、分离了100多个抗生素生物合成相关的糖基转移酶基因，序列分析表明这些基因编码的蛋白都属于糖基转移酶家族。大多数糖基转移酶基因都具有靠近C端的富含甘氨酸(glycinerich)的保守区，该保守区也存在于UDP糖基和UDP葡糖醛酸基转移酶中。选择GenBank中注册的有代表性119条糖基转移酶序列，用PAUP4.0软件进行系统分析，以近邻法构建系统进化树(Fig.2)。进化树的分析结果表明，糖基转移酶基因之间亲缘关系的远近，并不能很准确的推断其生物学功能［9］，例如，EryCⅢ和MegCⅢ，在氨基酸水平上具有

6、83.4%的一致性，能识别同样的配基，UrdGT1b和UrdGT1c表现出了很高的同源性(具有91%一致的氨基酸和仅在31个氨基酸区域内有几个不同的氨基酸)，但是它们却转运不同的己糖，UrdGT1c转移L夹竹桃糖(Lrhodinose)，UrdGT1b转移D橄榄糖(Dolivose)［10］。催化CC、CN与CO糖苷键形成的糖基转移酶，在基因的序列和氨基酸水平上并没有明显的差异，如Asm25(安丝菌素酰胺糖苷生物合成途径中催化CN糖苷形成的Gtfs)［9，11］、UrdGT2(乌达霉素生物合成途径

7、中催化CC糖苷形成的Gtfs)［12］、GtfB(万古霉素生物合成后修饰中催化CO糖苷形成的Gtfs)［13］。在万古霉素的后修饰过程中，糖基转移酶GtfB的Fig.2Adendrogramofdifferentantibioticglycosyltransferases功能是将UDP葡萄糖中的葡萄糖基转移到万古霉素的骨架上，对其晶体结构的研究表明，该酶具有两个结构域，存在于中间区域的沟可能包含UDP葡萄糖的结合区域［13］。糖基转移酶的结构测定将有助于我们深入研究其催化特异性。Gtfs的两个显著特征是：

8、第一，在抗生素生物合成过程最后起作用，这一点使其在组合生物合成中能得到灵活的应用，其底物结构特异性的阐明可以为新结构和新功能化合物的发现奠定基础。Gtfs催化的糖基转移反应中，己糖的C1通过三磷酸核苷的去磷酸来激活，从而在亲电子的C1位置上捕获糖基底物，然后经亲核攻击，与糖苷配基的羟基结合。第二，大部分的糖基转移酶可以催化活化的己糖结合到糖苷配基底物的羟基上，形成CO糖