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1、胚胎干细胞在眼科的研究进展【摘要】胚胎干细胞是一类具有自我更新和高度增殖能力的全能干细胞。自1998年人类胚胎干细胞在体外成功培养后，国内外学者进行了大量的研究，越来越多的研究显示将胚胎干细胞作为细胞供体进行角膜移植和视网膜移植，可能补充损伤细胞，重建眼表和恢复视网膜功能，给一些难治性眼表及视网膜疾病的治疗提供了新的途径。本文就胚胎干细胞移植在眼科的应用前景作一综述。【关键词】胚胎干细胞移植细胞治疗0引言1998年，当Thomson等[1]第一次从胚胎中分离培养了人体胚胎干细胞，并随后发现它能分化为
2、体内几乎所有的细胞以后，干细胞成为人类在21世纪的伟大科技成果之一，人们对干细胞注入了极大的热情。干细胞是一类具有自我更新、高度增殖及多向分化潜能的细胞，主要分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞(embryonicstemcells,ESCs)是来源于人或动物胚胎内的细胞团或原始生殖嵴的一种多能细胞,几乎可以向所有的成年组织分化。多数致盲性眼病，如严重的眼表疾病、青光眼、视网膜色素变性等，均存在着不可逆的细胞损伤和变性的病理过程，因此，应用ESCs作为细胞供体进行移植治疗，可能补充损伤细胞，重建眼
3、表和恢复视网膜功能，为这类疾病的患者重见光明带来了希望。本文将对ESCs在眼科的研究进展及应用前景进行综述。1胚胎干细胞概述1.1ESCs的生物学特性ESCs是从哺乳动物早期胚胎内细胞团(innercellmass,ICM)或原始生殖细胞(primarygermcell,PGC)经体外分离,抑制分化培养获得的一种二倍体细胞。这类细胞在适宜培养基中可无限增殖并保持未分化状态，具有多向分化潜能，在体内体外都可形成广泛的细胞类型[2,3]。它具有以下特性:①ESCs具有分化的多潜能性在体外可诱导分化出属于
4、3个胚层的分化细胞；②ESCs具有种系传递的功能；③ESCs具有长期的未分化增殖能力,细胞不仅能分化成各种器官组织而且能增殖生成新的保持同种性状的ESCs；④ESCs易于进行基因改造操作；⑤ESCs保留了正常二倍体的性质且核型正常。Thomson等建立的五株ESCs在体外经过4～5mo未分化增殖，依然保持分化形成滋养层及所有三胚层组织的能力，将ESCs注射到SCID小鼠，小鼠可形成含有三胚层组织来源的畸胎瘤。大多数哺乳动物ESCs细胞均表达较高的碱性磷酸酶（AKP）活性,而且表达高端粒酶活性，即使培
5、养1a，传代300代仍具有高端粒酶活性[4]。未分化的人ESCs除表达多潜能干细胞典型标记物如OCT4、AKP等外，还表达阶段特异性胚胎抗原3、4（SSEA-3，SSEA-4），高分子量糖蛋白TRA-1-60和TRA-1-80、TG30、TG343，而未分化的鼠ESCs不表达SSEA-3或SSEA-4，但特异性表达SSEA-1，说明人类和鼠的胚胎发育过程存在着基本种族差异[5]。尽管以上细胞标记物没有一个是完全的特异性ESCs标记物，但作为整体出现与ESCs未分化状态却有密切联系[2]。ESCs在体
6、外可以扩增，又能维持不分化状态和发育全能性，可对它进行遗传操作，因此，是进行细胞移植治疗的良好种子细胞。然而，明确控制胚胎干细胞向特定细胞分化的基因和环境信号，以及胚胎干细胞移植的组织相容性仍是一个难题，还需大量的实验和理论研究。1.2ESCs的信号转导在小鼠的ESCs研究中人们已经发现了两条各自独立的干细胞分子信号转导通路:白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)通路和Oct4通路。它们在保持细胞多能性及支持其未分化状态的生长有重要作用。研究表明,LIF通过与gp
7、130-LIF受体结合来激活转录因子STAT3(signaltransducerandactivatoroftranscription3)从而来支持ESCs的分裂增殖。但最近有人报道:活化STAT3信号能维持鼠ESCs的多能性,但LIF/STAT3信号通路不能维持人ESCS的自我更新及多能性[6,7]。Oct4是一种POU-V相关的DNA结合转录因子,它与小鼠全能细胞的表型有关。进一步的研究证明,Oct4可阻止ICM向体细胞分化,是胚胎发展期保持细胞处于未分化状态的关键因素。另有研究表明，转录因子N
8、anog在保持啮齿类动物的ESCs处于未分化状态中也起一定的作用。Nanog的表达比Oct4稍晚一些,对于保持ICM及ESCs的未分化状态有重要意义。2胚胎干细胞在眼科的研究现状2.1胚胎干细胞与角膜严重的眼表疾病如Stevens-Johnson综合症、化学性烧伤等，可以引起角膜缘上皮细胞缺失，导致球结膜上皮化、角膜新生血管形成和结膜瘢痕，最终导致视力丧失。虽然目前自体角膜缘干细胞移植[8]和口唇粘膜[9]移植可以成功的进行眼表重建，但一些严重的眼表疾病如Steven
