他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展

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1、他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展【关键词】他汀类药物骨质疏松症研究进展他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(1ovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin)及尼伐他汀(niavastatin)

2、。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨作用的一个热点。现就其研究进展作综述。　　1实验研究进展　　1.1体外实验研

3、究进展　　1999年Mundy等［1］将大鼠BMP-2启动子(一2736／+ll4bp)携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等［2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等［3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不

4、仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等［4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1×10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等［5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMSC成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有

5、促进成骨、增加松质骨骨量，以及抗压强度和可能抑制骨吸收的作用，然而也有部分试验结果与之相矛盾，这可能与选择不同的他汀药物，不同的剂量及作用时间有关。因此，有必要进一步探讨他汀药物在体外影响骨代谢的作用机制，以期明确骨特异性的他汀药物及合理的用药方式。　　1.2体内实验研究进展　　去卵巢大鼠是体内实验应用最多的模型，关于他汀类药物成骨作用的研究，在国内外均有报道，其中国外在辛伐他汀药物的剂量使用上作了较深的研究。Sibel等［6］发现辛伐他汀在治疗骨折中有显著的积极影响，在辛伐他汀治疗组骨母细胞的形成和分化增加，新的毛细血管和钙化形成的增加说明骨折愈合速度的加快。SarafS

6、K等［7］在21只兔子中，使左股骨骨折并用基尔希纳氏钢丝固定，一组用辛伐他汀(120mg·kg-1·d-1)灌胃，另一组不附加药物作为对照组，这两组在4、8、12周经放射学、组织学、形态学、生物力学上评价，研究不同参数分析表明，追踪观察辛伐他汀治疗组在4、8周改善骨折愈合，而在12周统计学上差异无显著性，结论为辛伐他汀在早期增加骨折愈合过程。AdahF等［8］利用磷酸三钙赖氨酸给药系统在股骨损伤鼠的模型中，研究他汀类药物和万古霉素双重给药治疗骨折愈合过程中的影响时发现，持续给予他汀类药物可以显著增加成骨活性。Skoglund等［9］在一项研究中，辛伐他汀给药方式一种是皮下注

7、射，另一种是直接应用于骨折局部，每日皮下注射组在各种参数方面检查对骨折没有影响，而辛伐他汀直接应用于局部在骨折愈合的生化参数方面有显著作用。在国内，近些年来对辛伐他汀药物的剂量使用方面的研究也有了长足的进步。叶伟胜等［10］对去卵巢大鼠术后间断给予辛伐他汀，3个月后辛伐他汀组骨矿含量和骨密度均明显高于单纯手术组，骨组织形态计量学检测提示，辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同时也有促进骨组织吸收作用。郑杰、姚树生等［11，12］通过体内给予不同剂量(10、20mg·kg-1·d-1，给药4周)的辛伐他汀干预去卵巢SD大