早老性痴呆疫苗的研究进展

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1、早老性痴呆疫苗的研究进展【关键词】早老性痴呆；疫苗早老性痴呆又称阿尔茨海默氏病（AD)，是一种以记忆力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病。目前为止，AD的发病机制不完全清楚，也没有很好的药物治疗。大多数研究者认为，β淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的异常沉积是AD发病的关键，因此研究如何阻断和延迟AD患者早期Aβ的聚积以及如何消除已形成的Aβ斑块沉积成为治疗AD的切入点。通过免疫学的方法减少和清除Aβ可能是治疗AD的重要途径，以Aβ作为免疫原制备疫苗来干预已成为治疗AD的一个重要方向，本文介绍AD疫苗研究的最新进展。　　

2、1疫苗研制的理论基础　　疫苗研制的理论依据来源于人们对AD病因及发病机制的认识。近年的研究发现环境或基因突变导致淀粉样前体蛋白(APP)代谢异常，在神经元细胞外淀粉样蛋白沉积，形成早老性斑的中心，并造成神经元损伤，大脑发生萎缩引起痴呆症。　　关于AD的发病机制，目前普遍认为是Aβ病因学说。病理上AD表现为在神经细胞之间出现大量的β淀粉样纤维沉积，神经细胞内出现神经原纤维缠结，伴有神经细胞的死亡，神经突触和皮质神经细胞胆碱能受体丢失。Aβ是β分泌酶和γ分泌酶分解APP形成的。Aβ可聚集形成寡聚物以及Aβ衍生的扩散配体，它们

3、能快速地、高亲和性地与突触和细胞膜结合，引起钙内流和细胞凋亡〔1，2〕。Aβ也诱导脂质的过氧化，产生自由基和反应氧族，自由基和反应氧族可导致细胞骨架和线粒体的解体，从而引起细胞凋亡〔3〕。Aβ致神经细胞凋亡的作用还与它引起的微管相关蛋白(Tau)蛋白过磷酸化和半胱氨酸蛋白酶(caspase3)的活化有关。神经原纤维缠结是神经元异常集聚形成的不溶性复合物，主要由过磷酸化的细胞骨架蛋白Tau蛋白组成。Aβ诱导氧化应激可激活一些激酶，这些激酶使微管蛋白磷酸化。由于Tau蛋白过磷酸化，影响Tau蛋白的结合和稳定微管的能力，从而引起神

4、经细胞凋亡〔4，5〕。由此可见，Aβ的生成并聚合成纤维沉积，继而引起神经细胞的损害是AD发生发展机制中的关键环节。从理论上分析，如果能抑制Aβ的沉积或促进Aβ的清除，有可能阻止AD的进展甚至逆转其病理过程，通过免疫学的方法减少和清除Aβ在脑内的沉积可能成为AD治疗领域中的一条重要途径〔6〕。　　2疫苗的种类　　2.1Aβ42多肽疫苗从老年斑和神经纤维缠结中分离出分子量4200的β淀粉样肽表明它可能是一个重要的病因学因素〔7〕。105例59岁到109岁的衰老和痴呆症病人的尸检结果表明Aβ与衰老和痴呆密切相关〔8〕。因此最先研制的

5、疫苗是以Aβ蛋白作为免疫原制备的疫苗（AmyloidbetaprotEin,Aβ42疫苗）。这种疫苗是以合成全长Aβ142多肽为基础，它可以刺激机体产生相应抗体，通过与Aβ抗原发生反应，激活巨噬细胞等清除抗原抗体复合物，从而达到清除Aβ沉积的目的。Schenk(1999)首次实验证明用Aβ疫苗免疫转基因AD模型鼠(PDAPP)后，可以阻止6等以腺病毒载体编码Aβ16作为免疫原诱导产生了针对Aβ蛋白的免疫反应，与编码粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子的腺病毒载体同时给予可产生滴度更高的IgG1抗体，是一种抗炎症的Th2型反应

6、，免疫组化分析免疫小鼠脑内无炎症相关的病理改变；该抗体能与脑内Aβ老年斑发生反应，证明其有抗体活性，结果表明这种腺病毒载体编码的11个Aβ16连接的肽段是一种更为安全的AD疫苗〔15〕。Maier和Lemere设计了一种只具有B细胞表位而无T细胞表位的Aβ免疫原，该免疫原在野生鼠和转基因鼠内诱导产生了抗Aβ特异性抗体，但无Aβ特异性细胞免疫〔16，17〕。在此基础上，设计者选用4种小分子肽免疫原(分别名为R2xAβ115、2xAβ15、T1RAβ115、T1Aβ115)，与突变大肠杆菌热稳定肠毒素一起鼻内免疫

7、野生鼠，诱导产生了高滴度的抗体；然后用R2xAβ115或2xAβ115免疫家族性AD鼠，诱导产生了高滴度的非炎症性Th2型反应(IgG1和IgG2b)，明显减少了老年斑内Aβ的负荷，降低了脑内Aβ的水平，经水迷宫等行为实验证实2xAβ115免疫的DAPP鼠的记忆改善与抗Aβ抗体的滴度有关，提示该免疫原是一种有希望的AD疫苗〔18〕。Chackerian将Aβ短肽免疫原与病毒样颗粒连接制备的疫苗免疫小鼠，结果发现该疫苗诱导产生了Aβ抗体反应而无明显的T细胞反应〔19〕。2007年美国联合生物医学公司成功研制了一种位点特异

8、性ThAD治疗性疫苗（UBITh），该疫苗选用AβN末端114氨基酸短肽作为免疫原，与铝佐剂和多聚CPG寡核苷酸联合使用，可以刺激机体产生特异性抗体。该研究以健康豚鼠、人APP转基因小鼠、成年雄性狒狒、成年雄性和雌性短尾猴为对象，体内、体外试验多参数评价疗效及其安全性。在