乙型肝炎病毒受体介导侵入细胞机制的研究现状

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1、乙型肝炎病毒受体介导侵入细胞机制的研究现状.L.编辑。　　　　张林，王孟薇，吴本俨，尤纬缔，王卫华　　　　　　　　　　　　　　　　　　　乙型肝炎是危害人类健康的重大疾病，也是全世界所共同面临的健康问题。而我国是一个肝炎大国，乙肝病毒感染率接近10%，严重威胁人民的健康。医学研究已经证实乙肝病毒感染与肝硬化，肝癌有密不可分的关系。乙肝病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒，与其类似的还有土拨鼠肝炎病毒，地松鼠肝炎病毒及鸭乙型肝炎病毒。这类病毒具有相似的基因组成［1~4］，乙肝病毒（HBV）只感染人类和灵长

2、目动物。以往认为它特异的感染人肝源性细胞，但越来越多的证据表明HBV也可以感染许多非肝源性细胞［5］。乙肝病毒颗粒直径42nm，由包膜与核衣壳组成，包膜含有碳水化合物、蛋白质和脂类。其中蛋白质为主要抗原成分，包括S抗原、pre-s1和pre-s2，这些抗原成分在病毒侵入细胞过程中有至关重要的作用。目前对乙肝病毒侵入细胞机制较为一致的看法是：乙肝病毒颗粒的包膜成分直接与细胞膜上相应的受体结合，继而引起病毒包膜与细胞膜融合产生胞饮作用内吞入胞。或者病毒颗粒先与细胞外液中某一中介分子结合，而后病毒与该中

3、介分子的复合体再与膜上其相应的中介分子受体结合，然后通过胞饮作用入胞。目前尚不能确定的正是细胞膜上的受体是什么以及中介分子是什么。近几年在这方面的研究取得了一定的进展，下面对这些研究及其结论做一综述。1乙肝病毒侵入肝源性细胞的机制1.1对于多聚人血清白蛋白（PHSA）及其受体介导（PHSAR）的研究过去很长一段时间内人们认为乙肝病毒特异的感染肝源性细胞，并以此为出发点作了大量的研究。LenkEi等［6］首先在研究中发现人血清白蛋白（PHSA）可以聚合于肝细胞表面。Imai等［7］则报道了人多聚血清

4、白蛋白能与乙肝病毒颗粒结合，而Trevisan等［8］在实验中利用光学显微镜和扫描电镜证实了人肝细胞膜上存在高低两种亲和力的人多聚血清白蛋白受体。以上的研究结果都支持了Imai等提出的假说即：乙肝病毒颗粒先与血清中的多聚白蛋白结合形成复合物，然后该复合物再与肝细胞膜上的PHSA受体结合黏附于细胞膜上，通过细胞的内吞作用进入细胞造成感染，PHSA作为中介分子成了HBV感染肝细胞的桥梁。Machida等［9，10］通过长期的实验证实了乙肝病毒与PHSA结合的位点位于病毒包膜pre-s2抗原上，pre-

5、s2的单克隆抗体也可以有效的抑制二者结合［11］。这一结果也有力的支持了Imai等的假说。PHSA介导的学说很长时间以来一直比较流行。但是它也存在着严重的缺陷，以往的研究均使用了戊二醛交联的PHSA，而后的实验证实［12］正是由于戊二醛的作用使PHSA结合乙肝病毒的能力增强，而正常的血清白蛋白与乙肝病毒几乎没有结合能力。另外正常人血清中多聚白蛋白的量很少，而在肝病患者血清中才增多［13］，这样就又出现了因果关系的问题。较新的研究表明乙肝病毒与细胞表面结合的主要位点是在pre-s1区域内而不是pre

6、-s2区域［14~17］，这也不利于PHSA介导学说。总之目前越来越强的趋势认为通过PHSA受体介导入胞并非乙肝病毒侵入肝细胞的主要途径。1.2对于IL-6介导的研究Neurath、Strick等［18，19］的研究结果显示HBV的pre-s1(21-47)能够与IL-6（人白细胞介素6）上特异的位点结合形成复合物，从而提出了血液中的乙肝病毒颗粒通过与IL-6相互识别形成复合物再通过肝细胞上的IL-6受体介导附着于细胞上，而后经细胞内吞作用入胞。Petit等［20］也发现IL-6的抗体可识别Hep

7、G2细胞膜上的45~65kD的抗原成分，并用RIA（放射免疫）法证实作为pre-s1(21-47)内影像的Ab2βIgG及乙肝病毒颗粒均可于IL-6特异的结合，进一步证实IL-6可能在介导乙肝病毒吸附、感染中发挥作用。目前有关IL-6介导感染的研究进行的较少结论也还缺乏有力的证据，其正确性尚待进一步验证。1.3HBV与IgA共受体学说Pontisso等［21］利用固相吸附的实验方法证实了乙肝病毒和IgA在与人肝细胞膜结合时存在竞争关系，并且发现抗乙肝病毒pre-s1的单克隆抗体能够与IgA发生交叉

8、反应。从以上实验结果他们推测HBV的pre-s1与IgA上的某个区域存在同源性，因而乙肝病毒可能通过细胞膜表面的IgA受体介导进入细胞。但Dash等［22］进一步证实了这种竞争存在剂量依赖性，还用放射受体分析法证实：尽管乙肝病毒及pre-s1（21-47）合成肽可特异抑制IgA与HepG2结合但IgA却不能抑制乙肝病毒及pre-s1（21-47）合成肽与HepG2结合，提示pre-s1与HepG2结合可能并非通过IgA受体。关于这方面的实验证据还比较少，而且还有其他反面证据［23］