微囊藻毒素诱导细胞凋亡研究进展

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1、微囊藻毒素诱导细胞凋亡研究进展由于工农业排污和生活排污日趋增多，水体污染日益严重，引发藻类水华频繁爆发，已成为全球广泛关注的环境问题。其中以铜绿微囊藻(Microcystinaeruginosa)、水花鱼腥藻(Anabaenaflosaquae)、颤藻(Oscilllationaeruginosa)等产生的有毒成分微囊藻毒素(microcystin.MC)对人体健康危害最为严重。近年来，对微囊藻毒素的毒性研究已受到关注并取得了初步成果，但具体的毒性机制尚未明确。研究认为，细胞凋亡是毒素发挥其毒性作用的关键所在，因而微囊藻毒

2、素致细胞凋亡的研究是热点之一。本文就相关研究进展作一综述。　　1微囊藻毒素诱导细胞凋亡　　11微囊藻毒素的嗜肝、嗜肾特性流行病学及动物实验均已证实，微囊藻毒素是一种肝毒素，它具有嗜肝特性，进入机体后聚集在肝脏，在肝细胞的细胞核及线粒体中发挥损伤作用，引起肝脏炎症改变，表现为肝细胞变性、坏死，甚至肝功能衰竭。肝细胞膜上可能存在微囊藻毒素能通过的阴离子多肽通道，或者通过胆酸转运蛋白进入肝细胞，这可能是微囊藻毒素对肝细胞具有较高的亲和力的原因〔1〕。最近发现，微囊藻毒素还具有嗜肾特性。张占英等〔2〕用同位素125Ⅰ标记微囊藻毒素

3、后，通过腹腔注射、静脉注射及口服的方式给小鼠染毒，观察微囊藻毒素在小鼠体内的分布。结果发现，3种途径进入小鼠体内的微囊藻毒素，70%以上都聚集在肝脏和肾脏，2个脏器单位质量中的微囊藻毒素含量远远高于其他脏器。RBhattacharya等〔3〕向大鼠腹腔注射微囊藻毒素，1h后即可观察到大鼠肾损害的表现，出现血尿、蛋白尿和胆红素尿，血尿素氮及肌酐明显升高，肾皮质及髓质有炎症改变，有时间剂量效应关系，提示微囊藻毒素除了嗜肝之外，还具有嗜肾的特性，肾脏也是微囊藻毒素的靶器官，这一特性是微囊藻毒素肾毒性的基础。　　12微囊藻毒素

4、对肝细胞凋亡的诱导Guzman〔4〕在体内实验观察到，微囊藻毒素中毒动物的肝组织损伤明显，可见中央小叶区被炎症细胞浸润，肝细胞出现脂肪样变性及细胞凋亡，存在时间剂量反应关系。施玮〔5〕等在研究不同剂量微囊藻毒素的亚急性肝毒性实验中亦观察到相似的结果，染毒组大鼠血清乳酸脱氢酶(LDH)和谷草转氨酸(AST)升高，肝细胞变性、破坏和幼稚型细胞增生。免疫组化检测显示，随着染毒剂量增加，肝细胞凋亡率显著增加，凋亡增加速度大于增生速度，说明微囊藻毒素能诱导肝细胞凋亡，肝细胞凋亡可能是其致肝脏毒性的原因，在体外原代培养大鼠肝细胞微囊

5、藻毒素染毒后亦观察到肝细胞的凋亡，与体内实验结果一致〔6〕。　　13微囊藻毒素对肾细胞凋亡的诱导Nobre等〔7〕离体灌注鼠肾染毒MCLR(L、R分别代表亮氨酸和精氨酸)，90min后即发现肾小管钠的转运率大为减少，尿样中出现蛋白质，肾浓缩功能下降，肾小球滤过膜受损。Milutinovic等〔8〕给CLR或MCYR(Y、R分别代表酪氨酸和精氨酸)，连续8个月，也观察到肾皮质、髓质的损伤，主要是肾小管损伤，小管内充满同质嗜酸性物质，小管细胞凋亡和细胞坏死并存。Fischer〔9〕给鲤鱼喂饲相当于400μg/kgMCL

6、R的铜绿微囊藻毒素1h后，免疫学方法显示，毒素分布在肾近端小管细胞内，随时间的延长而增加。组织学检查发现，在肾小球近端小管P2段有单个上皮细胞空泡形成，细胞凋亡，脱落，肾皮质及髓质连接处出现蛋白质样脱落物。傅文宇等〔10〕通过流式细胞仪结合碘化丙啶/钙依赖磷脂结合蛋白Ⅴ(PI/AnnexinⅤ)双染色法检测经微囊藻毒素染毒处理的体外培养的正常大鼠肾细胞发现，当MCLR的浓度为100nmol/L时，凋亡率为577%，当浓度为1000nmol/L时，凋亡率为1893%，有良好的剂量反应关系。实验结果表明，微囊藻毒素能诱导

7、肾细胞凋亡产生，细胞凋亡可能也是微囊藻毒素肾毒性的基础。　　14微囊藻毒素对淋巴细胞凋亡的诱导微囊藻毒素还能够通过诱导淋巴细胞的凋亡，从而影响机体的免疫功能。Lankoff〔11〕等在体外实验发现，MCLR在001mmol/L诱导12h就能够引起人的外周血淋巴细胞凋亡，并呈时间剂量效应关系。张建英等〔12〕用微囊藻毒素体外诱导鲫鱼的淋巴细胞，亦有相似的结果。但是，与哺乳动物细胞相比，微囊藻毒素诱导鲫鱼淋巴细胞凋亡更为快速，1nmol/L的MCLR处理鲫鱼淋巴细胞，2h后即可检测到典型的细胞凋亡。此外，张建英及La

8、nkoff均在实验早期即可检测到淋巴细胞DNA的损伤。因而推测，MC通过损伤DNA引起细胞凋亡〔11，12〕。Teneva等〔13〕在体外实验发现，微囊藻毒素也能引起大鼠的B淋巴细胞凋亡。以上结果均来自体外实验。　　2微囊藻毒素诱导细胞凋亡的机制　　21微囊藻毒素诱导细胞凋亡的基础微囊