炎症介质在急性胰腺炎发病机制中的作用研究进展

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1、炎症介质在急性胰腺炎发病机制中的作用研究进展【关键词】炎症介质；急性胰腺炎；发病机制　　急性胰腺炎（acutepancreatitis，AP）常表现为起病急、病情重、变化快、并发症多，尤其是重症胰腺炎（severeacutepancreatitis，SAP）病势凶险，常并发全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）及多器官衰竭（multipleorganfailure,MOF），病死率极高。近年来国内外对AP发病机制的研究逐渐深入，产生很多学说，诸如“胰腺消化学

2、说”、“胰腺微循环障碍学说”、“自由基损伤学说”、“细胞凋亡学说”等，但均不能全面解释AP的发病机理及其复杂进程，而在上述学说基础上的“细胞因子学说”成为学术界研究的重点和热点。细胞因子属于炎症介质的范畴，种类繁多，每种因子可作用于不同的靶细胞，一旦一种因子产生又可激发自身及其他炎症介质的大量产生，并可形成级联反应。本文旨在对近年来炎症介质在AP发病机制中作用的研究进展作一概述。　　1NF-κB　　大量炎症介质的爆发性生成是造成AP并引发SIRS和MOF以致死亡的主要原因，对于其产生的机制已成为学者们关注的中心。已发现与A

3、P关系密切的TNFα、细胞间黏附分子-1(ACAM-1)、氧自由基、及诱生型一氧化氮合酶（iNOS）等炎症介质的相关基因特定区段均存在NF-κB的结合靶点。国外研究发现早期激活的NF-κB可能是各种炎症介质产生的“闸门”，通过“扳机样”作用触发炎症介质的级联反应，造成AP的炎症蔓延、恶化。目前已证实NF-κB对相关炎症介质的调控主要通过正负反馈两条途径［1,2］：①正反馈：NF-κB激活后增强了TNF、IL-6等细胞因子的表达，而细胞因子的增多反过来进一步刺激NF-κB的活化，从而表达出更多的炎症介质。②经细胞内外的负反馈

4、：NF-κB被激活的同时，其抑制性蛋白ＩκＢα和P150的基因也被上调。此外，NF-κB的激活也使无转录活性的同源二聚体P50和P52生成增多，竞争性结合κB序列，因而NF-κB活性被抑制。大量研究证实AP时激活的NF-κB可诱导TNFα、ICAM-1、iNOS及氧自由基等化学物质的表达，控制它们的产生并参与胰腺及肝肺等组织的损伤。Gray［3］等用腺病毒作载体，将整合后含有NF-κB活性亚单位ReL/P65基因的腺病毒(AdP65)注入胰腺，发现大量的胰腺细胞被感染，胰腺内表达出大量NF-κB目的基因，胰腺发生严重的炎症

5、反应。另外在注入AdP65的同时使用含ＩκＢα亚单位基因的病毒，发现NF-κB活化降低，胰腺炎症反应和损伤程度减轻，从而找到了NF-κB对胰腺损伤的直接证据。研究还证实NF-κB除调节上述炎症介质转录、表达外，还参与调节细胞增殖基因及抗凋亡基因转录、表达，促进细胞增殖，并已发现在多种肿瘤中激活、表达。　　2TNFα　　　　以往认为TNFα和IL-1可能是AP的触发因子，因为在AP发病早期，就能够在病人的血清中首先检出TNFα和IL-1水平升高。后来有人用TNFα和IL-1贯注离体人胰腺并未引起AP。已发现TNFα的基因表达

6、受NF-κB的调控［4］。TNFα不仅能够促进IL-1、IL-6、TXA2等炎性介质的释放［5,6］，还可与ACAM-1和E-选择素等共同作用诱导中性粒细胞活化，释放大量氧自由基并造成胰腺及胰腺外组织器官微循环障碍［7］，以及诱导胰腺细胞凋亡［5,6,8］，是AP时非常重要的损伤因子之一。近年来对TNFα引起腺细胞凋亡机制的一些新发现引起学术界关注。Satoh等［5］对TNFα信号转导机制及腺细胞支架进行研究后发现，TNFα主要是通过促进胰腺腺泡细胞中富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2的磷酸化，从而激活蛋白激酶C和富含脯氨酸的酪氨

7、酸激酶-2，造成肌动蛋白细胞骨架的损坏，引起腺细胞的凋亡。TNFα所诱导的凋亡可能在AP中扮演重要角色。已发现SAP时，胰腺、肺、肝、肾等器官均存在显著的实质细胞的凋亡，这与出现全身性器官功能障碍密切相关［8］。有报道使用TNFα的拮抗剂不仅可改善病人的全身症状，而且还可通过调节腺细胞的凋亡而起到保护胰腺的作用。近年还发现TNFα的促凋亡作用与其受体TNFR的量存在一定的相关性［6,7］。Xue等［6］研究发现来自单核巨噬细胞产生的TNFα只有在低浓度的情况下与胰腺腺泡膜上的TNFR结合才主要表现为诱导腺泡细胞凋亡，而高浓

8、度的TNFα可进一步促使IL-1、IL-6等炎性介质的过表达，造成炎症的放大。Gulcubuk等［7］进一步证实当TNFα浓度≥10-8mol/L时，TNFα的产生超过了其受体数量，促进其他细胞因子的产生，从而引起炎症放大的“瀑布效应”，出现DIC、ARDS等病理生理改变。　　3IL-1　　　　IL-1