血管内皮屏障功能调节研究

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1、血管内皮屏障功能调节研究血管内皮屏障功能的调节机制相当复杂。α-凝血酶等炎症性介质引起内皮通透性增高的机制可能是通过G蛋白激活磷脂酶，介导三磷酸肌醇等第二信使产生，并进一步激活蛋白激酶C和肌球蛋白轻链激酶，最终引起球蛋白轻链磷酸化，从而导致内皮细胞F-肌动蛋白骨架重排，中心张力增加，细胞间裂隙形成，内皮细胞通透性发生改变。　　AbstractTheregulatorymechanismsofvascularendothelialbarrierfunctionareplicated.Inflammatorymedi

2、ators,suchas-α-thrombin,activatephospholipasestomediategenerationofIP3ansothersecondmesssengersthroughreceptor-coupledGprotEin.ProtEInkinaseCandmyosinlightchainkinasearethenactivated,leadingtophosphorylationofmyosinlightchains,rearrangementofF-actinskeleton,i

3、nterendothelialcellgapformationandincreasedendothelialpermeability.　　Key;Permeablity;Regulation　　血管内皮包括内皮细胞（EC）单层和基膜，是血管腔面的一层半选择性通透屏障。血管内外溶质和液体的交换受体内皮通透性大小控制。通透性是检测内皮屏障功能的客观计量指标。许多炎性、成血栓性（thrombogenic）介质均可损伤内皮屏障功能，导致其通透性增高，血浆蛋白渗出，引起组织、器官水肿和功能障碍。血管内皮屏障功能障碍是炎症的

4、主要特征之一，并参与肿瘤转移、免疫反应及多器官功能障碍的发生。本文就近年来血管内皮障碍功能调节的研究进展，特别是有关的信号转导机制作一简要综述。　　一、内皮细胞间连接与内屏障功能　　溶质分子跨内皮转运有三条途径[1]，即细胞旁扩散（paracellulardiffustion）、穿细胞通道（transcellularchannel）和胞内小泡介导途径（vesicle-mediatedpathotypicadhesion）的方式使两侧的钙粘附素分子端-羰连接[2]。同持粘附是指同种分子之间发生的粘附。钙粘附素分子的

5、中一端通过纽带蛋白（vinculin）、α-辅肌动蛋白和catenin与F-肌动蛋白呈链状连接，因此F-肌动蛋白骨架的变化可通过以上链状结构影响中间连接，使EC间裂隙和内皮通透性发生改变。Ca2+通过影响钙粘附素之间及钙粘附素与catenin之间的连接参与内皮屏障功能的调节，起着“钙开关”的作用。胞内Ca2+浓度（[Ca2+]i）升高，内皮屏障功能下降；Ca2+]i下降到原来水平，内皮屏障功能又恢复正常[2]。　　总之，细胞旁扩散是溶质跨内皮转运的主要途径；中心张力和拴缚力之间的平衡，直接影响细胞间连接和EC间裂

6、隙形成，是内皮屏障功能的决定因素。　　二、基膜对内皮屏障功能的影响　　血管内皮屏障包括EC单层和基膜。基膜由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白、糖蛋白和纤维蛋白等生物大分子构成。这些分子相互交联形成复杂的网状结构，是EC的惰性支持物。近年来发现，内皮基膜对溶质和液体的跨内皮转运有重要影响。实验发现，去除基膜后内皮对白蛋白的通透性可增加14倍[7]。　　（一）基膜成分与内皮通透性胶原是构成基膜的主要成分之一，对39-110kD的溶质分子有选择通透性；用Ⅰ型胶原覆盖微孔滤膜，可使其对白蛋白的通透性降低30%；在培养液中加入

7、抗坏血酸，可通过刺激胶原合成增加，降低人脐静脉内皮细胞（HUVEC）单层对大分子物质的通透性[8]。Partridge等发现，104U/ml的肿瘤坏死因子α（TNFα）即可诱导牛肺微血管内皮细胞单层通透性增高。其机制是TNFα诱导EC产生了一种96kD的明胶酶，裂解了基质成分如纤维连接蛋白、层粘蛋白、明胶及IV、V型胶原[9]。Partridge还发现，低氧引起内皮通透性增高时，EC间裂隙增宽，肌动蛋白骨架重排，同时纤维连接蛋白、波影蛋白（vitronectin）等基质的含量也下降[10]。有人用透明质酸酶处理内

8、皮基膜以去除透明质酸，结果通透性较对照组增加了6倍[11]。这表明基质成分的改变会影响内皮屏障功能。　　（二）EC与基膜粘附EC与基膜经整合素介导，以灶性接触（focalcontact）的方式发生粘附，形成粘附斑（adhesionplaque）。整合素分子由两个非共价键结合的亚单位组成，两条链均为完整的膜蛋白，其分子量分别为120-180kD和90-180kD。整合素以跨