脂质代谢紊乱与肾损害的研究进展

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1、脂质代谢紊乱与肾损害的研究进展【关键词】脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱与肾脏疾病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏疾病的常见临床表现，又参与了肾脏疾病的发生发展［1］，而调脂能减轻和减慢肾损伤进展。本文就脂质代谢紊乱对肾脏的损害做一简单综述。1血浆脂蛋白血浆脂蛋白是由胆固醇、甘油三酯、磷脂及载脂蛋白组成的大分子复合体。以超速离心法根据脂蛋白密度（含甘油三酯多者密度低，少者密度高）不同，将其分成五类，即乳糜微粒（chylomicrons,CM）、极低密度（verylotermdiatedensitylipoprotein,IDL）、高密度（highden

2、sitylipoprotein,HDL）脂蛋白。此外存在一种脂蛋白（a）［lipoprotei（a），Lp（a）］，其化学组成与LDL相似，载脂蛋白（apo）主要分为apoA、B、C、D、E五类。乳糜微粒主要成分为甘油三酯，载脂蛋白含量少，主要为apoB48、apoA、apoC，乳糜微粒为肠道吸收的甘油三酯的主要运载形式。VLDL与LDL的主要成分也是脂质，以胆固醇为主，载脂蛋白主要为apoB100、apoC、apoE［2］。2000年1月美国肾脏基金会（NKF）在其制定的“慢性肾脏病透析病人生存质量指南（K/DOQI）”中又提出了一项CKD患者血

3、脂评估的新指标—非HDL-C［non-highdensitylipoprotcin-cholesterol，non-HDL-C］。non-HDL等于TC减去HDL，故non-HDL中的胆固醇（CH）主要是LDL中的CH，与LDL具有很好的相关性，其目的在于防止任何具致动脉硬化作用的CH“漏网”。另外，non-HDL日间稳定性较TG好，并可替代apoB测定的意义。2脂代谢紊乱致肾损害的细胞学机制2.1对系膜细胞功能的影响系膜细胞调节肾小球滤过，生成基质成分，参与许多肾小球疾病的发生、发展。系膜细胞表面有LDL、氧化型密度脂蛋白（OX-LDL）以及极低

4、密度脂蛋白（VLDL）受体，通过受体途径与相应脂蛋白结合。LDL与系膜细胞结合后可使系膜细胞功能状态失调［3］：（1）LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。LDL促进系膜细胞增殖的作用可能与花生四烯酸的代谢有关。系膜细胞使花生四烯酸通过细胞色素P450单氧化酶系统的代谢途径产生环氧化物，它能以剂量依赖方式促进细胞增殖；（2）LDL氧化后形成毒性更强的OX-LDL，后者可进一步加重系膜细胞损伤，使系膜细胞及巨噬细胞形成泡沫细胞，释放细胞因子及生长因子，如转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏

5、死因子（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）和白细胞介素1（IL-1）等。这些细胞因子能刺激上皮细胞、系膜细胞、巨噬细胞LDL受体基因转录和表达，促进肾内沉积的脂质与细胞作用引起肾脏损伤［4］。系膜细胞本身能氧化LDL、Lp（a），引起PGE2、PGI2和血栓素A2合成，雌激素参与这一过程的调节，OX-LDL又能诱导系膜细胞凋亡。2.2对肾小球系膜基质的影响肾小球系膜基质包括Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白（FN）和板层素（LN）合成增加，基质增多是合成增加和降解减少共同作用的结果。LDL及氧化的LDL（OX-LDL）均能在体外刺激细胞外基质成分增加，

6、其机制可能是LDL激活系膜细胞内蛋白激酶C（PKC），并促进转化生长因子-β（TGF-β）在细胞中合成，TGF-β又以自分泌方式促进系膜细胞合成细胞外基质，同时TGF-β还可刺激细胞产生基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs），抑制基质降解，导致系膜基质增加［5］。体外实验已证实脂质刺激系膜细胞和上皮细胞TGF-βmRNA表达上调。2.3对内皮细胞的影响内皮细胞表面具有LDL受体、VLDL受体和LDL相关蛋白受体。脂蛋白与相关受体结合，或经非受体途径，引起细胞增殖反应，脂蛋白酯酶（LPL）能增强脂蛋白与受体结合，并加强其促细胞增殖效应。OX-LDL

7、和Lp（a）造成的血管内皮功能紊乱，主要通过干扰扩血管物质一氧化氮（NO）的合成和直接灭活作用；以及增加血栓素A2（TXA2）和内皮素产生，损伤内皮NO依赖性血管舒张反应，引起肾小球出球小动脉收缩，肾小球内压力增加，内皮细胞进一步受损，释放细胞因子，促进系膜细胞增殖、肾小球硬化。此外，脂蛋白通过内皮细胞受体结合途径直接介导内皮细胞损伤，同时激活凝血系统和抑制纤溶系统及活化血小板功能，导致纤维蛋白沉积及血栓形成，加重肾小球损伤。2.4肾小球上皮细胞损伤以往关于脂质引起肾损伤的研究多集中于肾小球系膜细胞和球内浸润的单核/Mф，探讨它们在介导肾小球损伤和

8、硬化中所起的作用，而对肾小球上皮细胞的作用了解较少。肾小球上皮细胞膜表面有LDL、VLDL受体和脂蛋白相关蛋白受体，它们都