原料药甘露醇中微量山梨醇的研究

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1、原料药甘露醇中微量山梨醇的研究作者：梁智韦振雷邓梁华罗鸣【摘要】　　目前原料药甘露醇的生产已由化学合成法逐步代替海带提取法，化学合成法的原料药甘露醇中或多或少含有微量的山梨醇。从生产原料和工艺两方面阐述了甘露醇成品中含有微量山梨醇的成因。【关键词】原料药；甘露醇；微量；山梨醇　　1概述　　甘露醇（Dmannitol）作为原料药，配制成大输液其作用是脱水利尿药，适用于治疗脑水肿、青光眼、大面积烧烫伤引起的水肿，预防和治疗肾功能衰竭。可用来治疗下列疾病：①颅内炎症引起的水肿：如流行性脑膜炎、乙型脑炎、结核性脑膜炎等；②脑血管病引起的脑水肿：如脑出血性疾病、高血压脑病等；③缺

2、氧性损伤脑水肿：如脑外伤、一氧化碳中毒、药物或农药中毒等；④急性青光眼。若为药用辅料，可用作赋型剂、甜味剂、填充剂等，还可做下游药物的前体或中间体。　　目前甘露醇的来源主要是从海带中提取或化学合成，两者的质量指标按《中国药典》中的方法检测含量是没有任何区别的。但按美、英、欧等国药典中的方法检测就会发现化学合成法生产的甘露醇中含有微量的山梨醇。我国和日本药典对甘露醇含量的检测方法是采用化学法即氧化还原法进行测定，而美、英、欧等国是用高效液相色谱法（HPLC），因甘露醇和山梨醇既是六羟基的同分异构体，也是一对差向异构体。用化学法分析两者同被高碘酸钾氧化，而视为同一种物质，而用

3、HPLC即可轻而易举地将两者分离定量。本研究对原料药甘露醇中微量山梨醇的来由进行了研究。　　2生产方法　　甘露醇广泛存在于自然界的海藻、水果、植物的叶和杆中，甘露醇是第一个从自然界发现的结晶糖醇，也是目前唯一可从自然界中提取具有工业价值的糖醇。早在1806年法国人Proust首先从甘露蜜树中分离出甘露醇，从此开创了用热乙醇或其他可选溶媒从以上树汁或其它天然原料中提取甘露醇的先例。目前从海带中提取甘露醇是工业生产方法之一，而主导生产工艺还是化学合成法，即：①蔗糖经水解得转化糖浆；②葡萄糖液经化学异构得部分甘露糖的葡甘糖浆；③葡萄糖经生物酶异构的果葡糖浆。这3种方法所得的产品

4、单独或相互组合，或再融入其它以提高果糖或甘露糖含量技术形成的含2种或3种糖的混合糖液经催化还原而得，然后利用溶解度不同分步将甘露醇结晶分离。也就是说合成工艺在催化加氢还原前的起始物料可以通过科技创新手段来尽可能地提高果糖和甘露糖的含量，从而达到提高甘露醇产量的目的，而一旦催化加氢将糖还原成醇后，提取甘露醇的精制工艺是基本上一致的全物理过程，且不使用任何溶剂与溶媒，我们认为催化加氢是甘露醇生产的关键工艺。　　3原料引入的山梨醇　　不论是用催化还原法、电解还原法及生物发酵法生产甘露醇，其最直接的原料是葡萄糖、果糖和甘露糖。3者分别由蔗糖的水解和葡萄糖的异构获得，作为生产甘露醇

5、的原料。获得3种单糖的途径如下：　　3.1蔗糖水解　　一分子的蔗糖完全水解理论上得一分子的葡萄糖和一分子的果糖，实际上得约含48%果糖的果葡糖浆，又称转化糖。　　C12H22O11＋H2OH+C6H12O6＋C6H12O6　　蔗糖葡萄糖果糖　　3.2葡萄糖生物异构　　葡萄糖在葡萄糖异构酶的作用下，可得约含42%果糖的果葡糖浆，又称42果葡糖浆。　　C6H12O6葡萄糖异构酶C6H12O6　　葡萄糖果糖　　3.3葡萄糖化学异构　　葡萄糖能在钼酸盐存在的酸性条件下差向异构化成甘露糖。如葡萄糖溶液在钼酸盐存在的酸性条件下，加热即给出葡萄糖和甘露糖的混合液，甘露糖约占30%。反之

6、用甘露糖在相同条件下进行差向异构化，同样也得到甘露糖约占30%的葡萄糖甘露糖混合液，见下图。　　现在化学合成法工业化生产甘露醇大都是在金属催化剂（如Raney镍、钌/碳等）存在下，高温高压用氢气还原葡萄糖与甘露糖、葡萄糖与果糖或3种糖的混合液进行生产。　　在此有必要了解单糖的一特性，经过深入的研究，因醇与醛相互能发生半缩醛的反应，单糖也具有一个半缩醛的结构，即单糖分子中的羟基与羰基作用，形成一个氧环，并把这种结构称为氧环式，有为五元环（呋喃型）和六元环（吡喃型），α型和β型。另外已经证明，各种结晶体己糖，包括醛糖和酮糖，几乎都存在着各自独立的α型或β型异构体，而在

7、溶液中则很快通过链式相互转变为1:1混合物达到平衡。因此，单糖的变旋现象是在溶液中有α型和β型异构体的互变，同时包括环式与链式的互变（主要是环式）所形成的一个动态平衡体系。由于单糖的这一特殊的构型现象，在加氢还原时，酮糖就会与醛糖不同，产生一对差向异构体。3种糖单独加氢还原产物各不相同。　　葡萄糖（Glucose）为己醛糖，主要有两种构型：一种称为α葡萄糖，另一种称为β葡萄糖。两者溶于水后，它们的比旋光度都逐渐地改变为+52.7°，这种现象称为变旋光现象。两种构型的葡萄糖结构如在用氢气还原其醛基时，均在C6与半缩醛的