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1、抗肿瘤血管生成中药的研究进展【关键词】抗肿瘤血管生成；中药；综述自1971年Folkman[1]首次提出肿瘤的生长和转移具有血管依赖性之后,肿瘤血管生长的调节机制和抗血管生成在肿瘤治疗中的意义得到广泛关注。目前,国内对抗肿瘤血管生成中药的研究方兴未艾,笔者就此作一综述。 1肿瘤与血管生成肿瘤的生长依赖于血管的生成,只有当大量的肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部,才能促使肿瘤持续生长和转移；反之,肿瘤生长将受到明显限制,肿瘤细胞就会出现凋亡或坏死。因此,肿瘤的生长包括了两个不同的阶段,即从无血管的缓慢生长阶段转变成有血管的快速增殖阶段,血管生成使
2、肿瘤获得足够的营养物质,是促成上述转变的关键环节[2]。恶性肿瘤发生侵袭和转移是肿瘤治疗失败的主要原因,它是一个由多分子参与的肿瘤细胞与宿主细胞间相互作用的复杂的多阶段过程,在这一过程的起始及终末阶段血管生成发挥着重要作用[3]。另外,对肿瘤组织微血管密度(microvesseldensity,MVD)的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断[4]。肿瘤血管生成是在特定时段、特定环境下,由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导的瀑布式生化反应过程[5]。在这一过程中,血管生成促进因子和血管生成抑制因子起着重要作用,即血管调控平衡学说(angioge
3、nicsan提出可以通过抑制血管生成来治疗恶性肿瘤,目前抗血管生成已经成为肿瘤治疗的新策略之一。 2抗肿瘤血管生成中药抗血管生成疗法(anti-angiogenesistherapy)是通过防止和抑制肿瘤新血管的生成,阻止肿瘤原发灶和微转移灶向血管生成表型转换,限制肿瘤生长。近年来,随着对肿瘤血管生成机制研究的不断深入,抗血管生成药物也得以快速研发,其中对天然药物及其组分的研究占有相当大的比例,中药由此成为研究的重点。 2.1单味中药的研究 泽泻通常作为利水渗湿药物被应用于中医临床。最近实验研究表明,它可以抑制鸡胚尿囊膜(chickc
4、horiollantoicmembrane,CAM)的血管生成,而且可以使已生成的血管形态发生改变[8]。郁金为姜黄科植物的干燥块根,其水蒸气蒸馏提取液对人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生长具有明显的抑制作用,可以下调瘤灶中VEGF的表达,降低肿瘤病灶内的MVD[9]。实验研究表明,多种促血管生长因子与其受体的结合均依赖类肝素蛋白多糖(heparansulfateproteoglycan,HSPG)的中介。白及可以通过与HSPG竞争性结合血管生长因子或干扰HSPG的中介作用而影响血管生长因子与其受体结合,从而发挥抗血管内皮细胞增殖的作用,并且抑制强度
5、与白及的剂量成正比[10]。有学者将血管增生,由此表明,槲皮素具有抑制VEGF和bFGF的促血管生成作用。其机制在于槲皮素可通过抑制HUVEC的DNA合成和细胞分裂,阻滞细胞于S/G2期,从而抑制HUVEC的增殖[17]。青蒿琥酯(artesunate)是倍半萜内酯类化合物青蒿素(artemisinin)的水溶性衍生物,临床用于治疗脑型疟疾和恶性疟疾等。青蒿素类药物的抑瘤活性在整体动物实验中已得到确证。近期体外实验发现,该药对HUVEC的增殖、迁移和小管形成三个环节均有较强的抑制作用。在人卵巢癌裸鼠移植瘤模型中,青蒿琥酯能明显地抑制移植瘤的
6、血管增生,下调肿瘤细胞分泌VEGF及其受体KDR/flk-l[18]。苦参素、莪术油、薏苡仁这三种注射剂是目前肿瘤临床常用药物,通过小鼠S180移植瘤模型体内实验发现,它们均可不同程度地抑制肿瘤血管生成,降低肿瘤组织的MVD,其作用机理在于抑制瘤体内VEGF和bFGF的表达[19]。对鲨鱼软骨抗肿瘤作用的研究早在20世纪80年代就已经开始,临床效果明显。我国学者以东海鲸鲨软骨为原料,得到鲨鱼软骨血管生成抑制因子-l(SCAIF-1),分子量为18kD,实验结果表明,它对原代培养的VEC生长增殖及运动迁移具有明显的抑制效应,能够抑制CAM的血
7、管生成,对VEC迁移的抑制效应要比小牛软骨血管生成抑制因子强10倍左右。提示SCAIF-l为纯度较高的软骨血管生成抑制因子,能在细胞和整体水平抑制新血管的生成[20]。蝎毒作为一种传统中药被用来治疗多种疾病,它具有止痛、抗癫痫、抗肿瘤、纤溶等作用。有研究者从东亚钳蝎蝎毒中提取了一种多肽提取物PESV(peptideextractfromscorpionvenom),它含有50～60个氨基酸。体内实验显示,PESV能够抑制裸鼠肝癌和胃癌的生长,但体外研究表明它并不能直接抑制肿瘤细胞的增殖。进一步研究发现,PESV能够明显抑制VEC的生长,并且
8、可以诱导VEC发生凋亡,凋亡相关基因Bcl-2和Bax的表达也发生相应改变,这说明PESV主要通过抑制增殖和诱导凋亡的机制发挥其抗血管生成作用[21]。三氧化二砷(As2O3)最
