侵袭性垂体腺瘤血管生成研究进展

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1、侵袭性垂体腺瘤血管生成研究进展【关键词】垂体腺瘤;侵袭性;血管生成;血管生成抑制剂　　侵袭性垂体腺瘤单纯手术难以达到全切除，术后需要放疗或（和）化疗，而且总体治疗效果不佳，肿瘤复发率高。因此有必要进一步探讨其机制及治疗。实体肿瘤的生长、浸润和转移与新生血管形成有关，有效地阻断肿瘤的血供和抑制肿瘤新生血管形成能抑制肿瘤生长。现就侵袭性垂体腺瘤血管生成相关问题进行综述。　　1侵袭性垂体腺瘤血管生成的影响因素　　垂体微腺瘤生长不需要很发达的微血管网，原发部位的微血管可以提供足够的氧和营养物质;随着肿瘤的进一步生长，血管的生成过程也随之启动，一旦新生

2、血管形成，则肿瘤生长迅速，其侵袭潜能也随即出现［1］。侵袭性垂体腺瘤血管生成有以下相关因素。　　1.1血管内皮生长因子（vascularendothelialgroatransforminggene，PATG）协同作用下，刺激内皮细胞分裂、增殖、迁移，还诱导内皮细胞产生纤溶酶原激活物和胶原酶，促使基底膜降解和细胞外基质重构，从而形成新血管的管腔和新的基膜，并有利于肿瘤细胞脱落进入血管而转移，或向周围扩散，为肿瘤浸润及转移创造条件。同时它还可以改变内皮细胞基因的活化形式，上调尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminoge

3、nactivator，uPA）等的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。戴如飞等［2］发现垂体腺瘤侵袭组和非侵袭组VEGF在血管内皮细胞和肿瘤细胞均有表达，但侵袭组主要在肿瘤血管和血管周围的肿瘤细胞中表达，距血管越远，表达强度越低，非侵袭组则主要在肿瘤细胞中表达，血管表达较少。　　1.2碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgroinggroalgroatrixmetalloproteinase，MMP）能降解细胞外基质，有利于肿瘤血管生成，许多文献已反复详述。血小板衍生生长因子（PDGF）可直

4、接和间接促进血管生成进程;肿瘤细胞释放PDGF诱导内皮细胞和血管平滑肌细胞迁移，并刺激这些细胞的增殖，这是PDGF在血管生成中的直接作用;通过内皮细胞表达的β-PDGFR诱导VEGF的转录和分泌，这是PDGF诱导血管生成的间接作用。肝细胞生长因子（hepatocytegroornecrosisfactor，TNF）是炎症区巨噬细胞分泌的一种肿瘤细胞毒性细胞因子，它对人脐静脉内皮细胞有抑制增殖和对抗bFGF引起的有丝分裂效应，也能抑制培养的毛细血管内皮细胞的增殖，但它不能抑制皮肤和肺微血管内皮细胞有丝分裂的发生，这些差异可能是由于所使用的细胞因

5、子的浓度不同。或者不同部位内皮细胞敏感性不同;体内外研究均证实，TNF-α低剂量刺激血管生成，而高剂量抑制血管生成;在活体内，TNF-α在组织的浓度低，因此它的总效应是刺激血管生成［6］。它们在侵袭性垂体瘤中的表达罕见报道。其他血管生成影响因素还包括angioge-nin，白介素-8（IL-8），血管生成素（angiopoietin）等。　　2抗血管生成治疗　　2.1直接抑制内皮细胞的药物　　该类抑制剂直接作用于内皮细胞，抑制内皮细胞的增殖和（或）促进其凋亡。TNP-470可抑制多种血管内皮细胞，对正常体细胞没有影响，并因其高效低毒颇受人们关

6、注。体内实验证明它可完全抑制bFGF诱导的血管生成。血管抑素（angiostatin）具有特异性抑制血管内皮细胞增殖的作用，可与血管内皮细胞表面的ATP合酶α/β亚单位结合，抑制其活性，从而抑制血管生成［15］。内皮抑素（endostatin）可直接特异性作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制血管生成因子，而且是目前公认最强的肿瘤血管生成抑制因子之一，能有效抑制血管内皮细胞增殖、迁移及新生血管形成。国外研究报道内皮抑素与血管抑素联合应用具有协同作用，效果倍增［16］。　　2.2抑制血管生成因子活化的药物　　该类抑制剂通过选择性地抑制一种或几种血管生成因

7、子或通过阻断其受体而发挥作用。多巴胺激动剂对VEGF信号表达具有强烈的抑制作用，如溴隐亭已用于泌乳素腺瘤的治疗。在绝大部分人垂体腺瘤中，地塞米松能抑制VEGF的分泌，这表明糖皮质激素可用于某些垂体腺瘤的治疗。贝伐珠单抗（bevacizum-ab）主要通过抑制VEGF发挥作用，是第一种采用“饿死肿瘤”技术的抗癌新药。SU5416是一有效的VEG-FR抑制剂。PTK787/ZK222584可阻断VEGFR。厄洛替尼（erlotinib）可抑制表皮生长因子受体的磷酸化。干扰素-α（IFN-α）通过下调肿瘤细胞的VEGF和碱性成纤维细胞生长因子抑制血

8、管生成，现已进入Ⅲ期临床试验。　　2.3抑制内皮细胞特异性整合素和生存信号的药物　　该类抑制剂通过阻断内皮细胞表面特异性整合素导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管的形