新型抗体临床前评价.ppt

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1、新型抗体临床前研究2016新型抗体研究概况新型抗体毒性风险新型抗体临床前安全性评价案例抗体临床前安全性评价一般原则新型抗体临床前安全性评价策略报告内容本次报告仅介绍以下新型抗体：抗体-药物偶联物（Antibody-drugconjugate，ADC）工程抗体（Engineeredantibody）双特异性抗体（Bispecificantibody）非免疫球蛋白配体（Non-immunoglobulinligands）新型抗体概况新型抗体概况抗体分子一般结构轻链可变区(CDR)重链铰链区新型抗体概况ADC结构抗体分子小分子毒素人源化单抗(IgG1)微管蛋白聚合抑制剂Maytansines

2、(DM1,DM4)Auristatins(MMAE,MMAF)DNA损伤剂CalicheamicinsDuocarmycinsAnthracyclines(doxorubicin)连接分子化学键：二硫键、腙键、肽键连接部位：FcHCLC新型抗体概况工程抗体结构工程抗体（Engineeredantibody）：恒定区或可变区进行改构,糖基化或氨基酸突变较多新型抗体概况双特异抗体结构靶点1靶点2双特异抗体（bispecificantibodies）：两个CDR区分别作用于不同靶点，如靶点1为药效学靶点、靶点2为免疫细胞活化靶点新型抗体概况非免疫球蛋白配体结构锚蛋白重复片段（ankyrin-

3、likerepeats）：自然界遍存在于生物体中的一种蛋白质序列模体新型抗体概况非免疫球蛋白配体结构Monobody技术：以III型纤维蛋白结构域为骨架，连接抗体可变区的非免疫球蛋白配体FN3CDR新型抗体概况非免疫球蛋白配体结构Nanobody技术：即为单结构域抗体（single-domainantibody，sdAb），仅保留单个抗体可变区的抗体片段分子量大；组织穿透性有限；生产成本高；用药剂量较大；可能存在免疫原性；………新型抗体概况传统单克隆抗体面临问题将细胞毒药物选择性投递到靶组织中提高靶组织药物浓度降低系统性暴露新型抗体概况ADC优势减毒增效ChemotherapyChem

4、otherapy药物剂量毒作用剂量(MTD)药效剂量(MED)治疗窗治疗窗化疗毒作用剂量(MTD)药效剂量(MED)ADC改构Fc段，改进体内药动学行为改构Fc段，提高或降低ADCC和CDC作用改变糖基化，降低免疫原性改构Fab段，提高与靶抗原的亲和力，提高药效新型抗体概况工程抗体优势靶向作用+免疫细胞激活作用新型抗体概况双特异抗体优势Chemotherapy无抗体支架，对配体修饰实现抗体样治疗功能;分子量小，约为抗体1/10；组织穿透性好；生产成本较低；免疫原性较小；不需要翻译后修饰。新型抗体概况非免疫球蛋白配体优势2015抗体研究情况8个抗体（alirocumab、evolocum

5、ab、daratumumab、dinutuximab、idarucizumab、mepolizumab、elotuzumab、necitumumab）获批准上市53个进入临床III期（2014年为39个）新型抗体概况抗体药物进展数据来源：JaniceM.Reichert《Antibodiestowatchin2016》2001年10月首例ADC药物Mylotarg（gemtuzumabozogamicin）经FDA批准上市，2010年由FDA撤市；2011年2月第2例ADC药物Adcetris（Brentuximabvedotin）经FDA批准上市；2013年2月第3例ADC药物Kad

6、cyla（Trastuzumabemtansine）经FDA批准上市。新型抗体概况已批准ADC药物2012年协和发酵麒麟的mogamalizumab，首例糖基化抗体，用于CC-趋化因子受体4(CCR4)表达T细胞白血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者；2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab（靶点为CD20）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病；Ecromeximab，Benralizumab等。新型抗体概况已批准的工程抗体Amgen的双特异抗体blinatumomab（CD19和CD3特异性）治疗急性B淋巴细胞白血病；2014年12月由FDA批准

7、上市TrionPharma的双特异抗体Catumaxomab（EpCAM和CD3特异性）治疗EpCAM阳性肿瘤，2009年4月由EMA批准上市新型抗体概况已批准的双特异性单抗处于临床或临床前试验阶段，尚无获批药物AGN-150998由Allergan公司开发，VEGF和PDGFB靶点，用于治疗湿性AMD，处于临床Ⅱa新型抗体概况非免疫球蛋白配体新型抗体研究概况新型抗体毒性风险新型抗体临床前安全性评价案例抗体临床前安全性评价一般原则新型抗体临床前