组蛋白去乙酰化酶6与自噬.pdf

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1、山东医药2011年第51卷第41期·综述与讲座·组蛋白去乙酰化酶6与自噬11，21，2*温迪，于秀军，郭艳苏(1河北医科大学第二医院，石家庄050000;2河北省神经病学重点实验室)关键词:组蛋白去乙酰化酶6;自噬;神经变性疾病中图分类号:Q55文献标志码:A文章编号:1002-266X(2011)41-0106-03组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的主要功能是去除组蛋白中高表达，是一种胞内酶，具有泛素结合功能和去乙酰化酶N-末端的赖氨酸残基乙酰基部分，使染色质变得致密，从而活性，它与底物［α-微管蛋白、HSP90和cortactin］相互作用抑制基因转录。但是有些HDACs，例如HDAC6，

2、也能够影响并使之去乙酰化。通过这些相互作用，HDAC6调节许多重细胞内非组蛋白的功能。研究显示，HDAC6参与细胞内自要的生物过程，包括细胞迁移、微管稳定性、胞内运输、免疫［1］［4］噬的降解过程，自噬是包括人在内的真核生物共有的一种突触形成以及错误折叠蛋白的降解。高度进化保守机制，调节细胞质长寿命蛋白、损伤的细胞器3自噬以及异常蛋白聚集物的更新和重复利用。研究HDAC6与自自噬能清除细胞内过多或异常的蛋白质、细胞器，甚至噬的关系将为神经变性疾病的治疗提供新的线索。病原微生物，不仅有利于维持细胞稳态，也促进氨基酸等的1HDAC家族的分类及定位再循环，为多种生化进程提供底物或原料。根据自噬底物

3、进HDAC是1个大的酶家族，其成员目前已知有18个不入溶酶体的途径不同，自噬分为:①巨自噬:细胞质中可溶性同的亚型，根据种系发生和系列同源性分为4大类:Ⅰ蛋白和变性坏死的细胞器被囊泡样双层膜结构的自噬体包(HDAC1、2、3和8)、Ⅱ(HDAC4、5、6、7、9和10)、Ⅲ(SIRT1裹后，自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融～SIRT7)和Ⅳ(HDAC11)。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ为经典家族，是合成自噬溶酶体进行降解;②微自噬:溶酶体膜自身发生内Zn2+-依赖性的HDAC。Ⅰ类HDACs主要与酵母的转录因陷，直接将底物摄入溶酶体进行降解;③分子伴侣介导的自子yRPD3相互作用，在不同的发

4、育阶段、不同的组织和细胞噬:分子伴侣Hsc-70识别底物蛋白分子的特定氨基酸序列类型中广泛表达，主要定位在细胞核［2］。Ⅱ类HDACs具有并与之结合，形成分子伴侣—底物复合体，然后与溶酶体相［5］组织和时期特异性，HDAC6主要定位于细胞质，而HDAC4、关膜蛋白2A型受体结合进入溶酶体降解。自噬主要由5、7和9主要穿梭于细胞核与细胞质之间，只在部分组织细自噬相关基因(Atg)编码的蛋白完成。从低等生物到高等生物，大部分Atg为高度保守性。Atg5和Atg6(beclin1)被证明胞中表达。Ⅲ类HDACs属于Sirtuin家族，是酵母SIR2蛋白是巨自噬和微自噬的必要基因标志，而溶酶体受体则

5、被认为在哺乳动物中的相似物，它不使哺乳动物的组蛋白去乙酰+［3］是分子伴侣介导的自噬标志。LC3是酵母Atg8(Aut7/化，不属于经典的HDACs，是NAD-依赖的去乙酰化酶。Apg8)在哺乳动物的同系物，可作为自噬体的标记蛋白。2HDAC6的分子结构及作用基础的质量控制性自噬是不依赖于营养的“基本的”自HDAC6基因定位于X染色体p11．22-23区带，约21923噬，主要功能是通过选择性地对蛋白质聚集体和损坏的细胞bp，由位于41～677bp间的28个外显子编码。从蛋白质结器(包括线粒体)的处理，加强细胞内的质量控制，对蛋白和构来讲，HDAC6含有1216个氨基酸，是目前发现的人类最细

6、胞器的回收利用很重要。特异性地去除小鼠神经元的大的蛋白质。HDAC6独特地拥有两个高度同源的催化区Atg5和Atg7，导致了泛素阳性的蛋白聚集以及神经元的进域:一个起始于第215位氨基酸，另一个起始于第610位，而一步丢失，充分阐释了自噬的这一活性。饥饿和应激诱导的且均含有一个与泛素结合的富含半胱氨酸和组氨酸的锌指自噬非选择性地降解细胞质内容物以及细胞器，为细胞提供结构区域。C-末端的锌指结构区既能与泛素化的错误折叠生存的大分子和能量，促进细胞存活，超出安全范围则导致蛋白结合，又能与肌动蛋白结合。体外去乙酰基活性位点主细胞死亡。研究显示，尽管质量控制自噬和饥饿诱导的自噬要位于C'端第二催化区

7、域，即H611A。体内HDAC6主要分共享依赖于溶酶体降解细胞质组分的共同Atg机制，但二者布于胞质、核周结构和细胞的生长前沿区，与包含p150的动［6］在功能、本质和底物特异性上是不同的。力复合物相互作用。HDAC6在心、肝、肾、脑、胰腺等脏器4HDAC6与聚集体的形成错误折叠及聚集的蛋白是许多年龄相关或遗传性神经基金项目:国家自然基金资助项目(30900460);河北省科技厅重点变性疾病共有的病理学标志，