基因治疗恶性血液病研究现状论文

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1、基因治疗恶性血液病研究现状论文关键词：基因治疗；白血病；恶性血液病80年代以来，伴随现代分子生物学，免疫生物学和肿瘤免疫学的飞速发展，基因治疗血液系统恶性肿瘤倍受关注，基因治疗的概念也从过去对缺陷基因原位修复或异位替代拓展到把通过基因操作来调控某些与疾病有关的基因表达并使之正常化，或导入细胞因子及其它功能基因，以发挥杀死肿瘤细胞、抗细胞增殖、促肿瘤细胞凋亡或增强机体抗肿瘤免疫等。现就恶性血液病目前研究现状作一综述。㈠自杀基因的转入病毒、细菌、真菌与哺乳动物不同，前者通常采取单一的代谢途径.freelRNA转录。Mullen(4)等用CD转染来源于C57BL/6小鼠

2、的弱免疫株和纤维瘤细胞，发现肿瘤生长受受抑，将上述瘤细胞皮下注射同基因小鼠，随后全身用5-FC治疗，也取得了良好效果。鉴于HSV-TK和CD的治疗效果令人鼓舞，其它一些自杀基因也相继被发现，如细胞色素P450、dck等，为肿瘤自杀基因的治疗提供了更新的方法。㈡免疫基因治疗主要包括细胞因子基因治疗和细胞因子联合基因治疗。前者主要是将各种细胞因子基因，如IL-1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、G-CSF、α-INF、γ-INF、α-TNF等，转染细胞毒T淋巴细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等抗癌效应细胞、肿瘤细胞、造血干细胞等，借助细胞因子去激活C

3、TL，以补偿辅助T淋巴细胞不足，加强对低免疫原性肿瘤细胞的识别等。后者是把两种或两种以上有协同作用细胞因子基因或细胞因子与B7基因、主要组织相容性抗原(MHC)基因、抗原基因、自杀基因等联合转染肿瘤细胞，达到改变肿瘤细胞表面免疫特性，更有效杀伤的目的。Jiang(5)等将IL-2基因成功地导入髓系白血病细胞K562中，使之对LAK细胞介导的细胞毒作用敏感性提高。葛林阜6等观察了人IL-6基因转移的、能高分泌IL-6的FBL-3红白血病细胞对机体抗肿瘤免疫功能的影响。结果发现高分泌IL-6的红白血病细胞接种小鼠体内后，能显著提高小鼠脾脏CTL、NK活性及IL-2诱导

4、的LAK细胞活性，小鼠脾细胞诱生的IL-2、TNF和GM-CSF水平亦增高。在研究提高抗癌效应细胞杀伤力的同时，人们也在探索如何增加瘤细胞的免疫原性，有效地激活机体抗肿瘤免疫。MHC抗原在肿瘤免疫中起十分重要作用，肿瘤抗原必须与MHC相连才能被识别和排斥，即双重识别，反之，则易于逃避免疫监视作用。HCⅠ类抗原转染到缺乏MHCⅠ类抗原表达的肿瘤细胞上，发现抗原提呈作用增强，易于被CTL识别。B7分子是抗原提呈细胞的协同刺激分子。在整个抗肿瘤免疫中，激活T细胞的反应必须依赖肿瘤细胞上B7分子表达，而且含B7的肿瘤细胞又可通过刺激机体对邻近无B7的肿瘤细胞产生排斥反应，

5、应用B7转导肿瘤细胞注射可治愈60%野生型EL-4淋巴瘤小鼠。但在有些情况下需将B7和MHC基因共同导入肿瘤细胞才能发挥作用。在联合基因治疗中，许多实验已证明其抗肿瘤效果较单用细胞因子有显著提高。但也有少数报道应用某些瘤苗后非但不能诱导针对肿瘤的有效免疫反应，甚至会产生负性结果，因此治疗时应注意细胞因子作用的双重性，细胞因子分泌水平及荷瘤机体免疫状态。㈢调节癌基因和抑癌基因正常表达肿瘤的恶性增生从生物学角度看主要表现在两个方面，一是其"不灭性"，即凋亡障碍，二是细胞分裂的失控。以细胞周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)为中心的细胞周期素(Cyclins)-细胞周期素依

6、赖的蛋白激酶(CDKs)-细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制蛋白(CDIs)细胞网络调控系统对细胞的正常生长和分化起了重要作用。CDK活性的异常与肿瘤发生之间可能有着密切的关系。有证据表明，某些肿瘤CDK基因本身即发生了缺陷、扩增等异常改变，如CDK4和CDK6在某些肿瘤和细胞系中有明显的扩增和异常表达。CDK的底物之一Rb、P21重要的上游调节因子P53等更被证明为重要的抑癌基因，它们对细胞周期的循环、增殖和分化都有广泛的影响，同样也影响着细胞凋亡。P53是已被确认的抑癌基因之一，定位于17号染色体短臂，大多数血液系统恶性肿瘤的细胞系均有P53基因改变。Oren(8)

7、研究P53基因和细胞因子对髓细胞白血病细胞系死亡的影响，发现有或无细胞因子的情况下，均能影响细胞程序性死亡的信号转导。P53基因的野生型(L患者细胞体外转染反义bcl-2，可明显减少bcl-2mRNA，诱导调亡，并可增加Ara-c致调亡作用。而转染促调亡基因bcl-x致白血病细胞，可明显增强化疗药物诱导调亡作用，而不引起正常骨髓细胞调亡。在众多的抑癌基因中MTS与更多的肿瘤形成和发生有关，且能调节细胞周期并抑制细胞生长。MTS基因所表达的蛋白P16是迄今为止所发现的人类第一个最直接抑制肿瘤发生的细胞固有成分。已发现在大多数而恶性血液病及恶性肿瘤中有P16基因的缺失

8、和突变，突