低剂量棉酚对2型糖尿病大鼠肝脏

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1、低剂量的棉酚对2型糖尿病大鼠肝脏的影响及机制探讨项目可行性研究报告一、立项的背景和意义糖尿病已成为我们社会日益引人关注的健康问题，除了能引起广为人知的心血管、肾脏、眼并发症外，与肝有关的并发症也很常见，但人们经常对此认识不足[1]。直至最近，人们才意识到，肝脏病变是2型糖尿病的主要并发症，是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一，2型糖尿病患者肝脏病变包括非酒精性脂肪肝病、肝硬化和肝细胞性肝癌[2]。临床最常见表现为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其在2型糖尿病患者中发病率高达50%，在糖尿病伴肥胖患者中发病率几乎为100%[2]。NAFLD是一种广泛组织变化的临床病理综合征

2、，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化四个阶段[3]。单纯性脂肪肝本身是一种良性的临床过程，25%可发展为门脉高压，导致与肝有关的死亡[3]。但脂肪性肝炎是个进行性纤维化的疾病[4]。FarrellGC认为NASH是NAFLD疾病谱中脂肪变性和肝硬化的关键[5]。NASH的病理机制只是部分地被阐明。2型糖尿病时胰岛素抵抗导致脂肪溶解地增加，使循环游离脂肪酸(FAA)增多[6]。增多的FAA超过了肝线粒体氧化系统，FAA积累在肝内，导致脂肪肝的发生。FAA诱导CYP450和2E1同工酶-脂质氧化酶通过脂质过氧化和细胞因子诱导产生氧自由基[7]，活性氧

3、簇(ROS)促进了疾病的进展[8]。它们也激活星形细胞，导致胶原合成和纤维化[9]。来自NASH的长期的随访病人的不断积累的证据发现，大多数的NASH病人伴纤维化的进展和一些病人发展为肝硬化和进行性肝功能衰竭[10]。对这些病人的纵向的组织学观察发现，大约1/2的病人存在纤维化[10]。1936年，Cameron和Karunaratne首次报道去除CCL4后，CCL4诱导的肝硬化模型可逆转。此后，去除病因后，在各种纤维化的实验动物模型上均观察到了肝纤维化消退的现象[11-18]。肝纤维化逆转也见于临床酒精性肝病的病人[19]。由于，糖尿病是一种慢性终身性疾病，去除病因的

4、治疗是不现实的。但是迄今，仍无针对防治糖尿病肝病的药物的临床实验研究。降糖药物除了氯茴苯酸类(meglitinides)和二甲双胍（metformin）外，其余均见肝毒副作用的少数病例报道[1]。氯茴苯酸类(meglitinides)和二甲双胍(metformin）虽可能对非酒精性脂肪性肝病起着治疗作用，但FAD（美国食品药物管理局）不建议将它们使用于伴肝病的2型糖尿病患者[1]。人群调查发现，胰岛素的治疗可导致肝硬化和肝细胞性肝癌发病率的升高，但伴肝硬化的糖尿病患者却往往需要胰岛素来控制代谢的平衡[1]。总之，糖尿病肝脏的损害的存在使得糖尿病的治疗也变得错综复杂，寻求

5、一种疗效显著、全面且作用温和、持久的防治糖尿病肝病的药物成为医学界一个迫切的任务。二、国内外研究现状和发展趋势对糖尿病肝脏损害的机制研究发现，高血糖高血脂为肝脏损害的启动因素，继发氧化应激致肝细胞二次打击是其发生、发展的关键因素[20,21]。氧化应激与脂质过氧化增强时，不仅可以直接损害肝细胞，尚能诱使炎症细胞对脂质的趋化产生炎症浸润，还能激活星形细胞(贮脂细胞，HSC)促进肝纤维化[22]。通过抗氧化剂，比如α生育酚，丁羟基甲苯减少应激，能阻断HSC的激活和抑制体外实验的HSC胶原基因的表达和防止体内实验的铁超负荷的大鼠的肝纤维化的形成。实验结果提示抗氧化剂减少氧化应

6、激可能是个潜在的和有效的治疗和防止肝纤维化的形成的策略。我们的新近的研究发现，糖尿病大鼠肝脏出现脂肪变性、炎症浸润、纤维化等非酒精性脂肪性肝炎的病理改变，肝组织胰岛素受体、瘦素受体mRNA的表达升高[23]，肝脏糖皮质激素受体表达升高[24]，肝基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）、Ⅰ型胶原（CⅠ）、Ⅲ型胶原（CⅢ）mRNA表达升高、肝星状细胞出现增殖与活化[25]以及肝组织核因子κB（NF-κB）、转化生长因子β1（TGFβ1）、纤维连接素（FN）的表达水平明显升高[26]。棉酚(gossypol)是锦葵科植物草棉、树棉或落地棉成熟种子、根皮中提取得一种多元酚类

7、物质。对棉酚药理作用的兴致首先源于它的抗生育作用。棉酚曾作为有实用价值的男用口服避孕药，抗生育率达99%以上。然而，因有报道棉酚能诱发严重低血钾而于1986年在我国逐步停止临床试验。而StewartPM[27]、VogtB[28]等研究显示，用低剂量棉酚(10～15mg.kg-1.d-1)口服治疗后，受试者无低血钾、不可逆性不育等毒副作用出现。最近一项多中心的国际研究也发现，棉酚的副作用与剂量呈依赖关系[29]。棉酚导致副作用所需的剂量远比棉酚所起疗效所需的剂量高得多[30]。陆续的研究发现棉酚是一种具有大量生物活性的多功能的分子，至少在