附件中国临床试验注册中心

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1、科技计划项目设计任务书项目名称：脑内VTA-NAc环路FGF23抵抗在维持性血液透析所致认知功能障碍中的作用及机理承担单位：常州市第一人民医院单位地址：常州市局前街185号邮编：213003项目负责人：缪立英电话：0519-68870880主管部门：常州市卫生与计划生育委员会填报日期：2016年6月23日常州市卫生和计划生育委员会二○一六年一、立项依据：与选题直接相关的国内外现状、水平和发展趋势；选题的理论和实践依据；研究目的、意义；本研究达到的科学技术水平，预期社会经济效益和应用推广前景。终末期肾病是指

2、各种慢性肾病的终末阶段，我国约有25万人群患有此病[1]。目前，终末期肾病的治疗措施主要依赖于肾移植及维持性血液透析[2]。临床上由于肾源极其缺少，导致血液透析成为治疗终末期肾病患者的主要手段。然而有一部分患者在经历较长时间维持性血液透析后易继发中枢神经系统并发症。大量临床研究表明维持性血液透析患者认知功能评分易出现显著下降[3,4]，我们亦观察到此临床现象[5]（《中华肾脏病杂志》29:858-9,2013.）。流行病学调查研究认为维持性血液透析患者出现认知功能障碍的概率较健康对照组高两倍以上[6]。先

3、前研究指出其发病机理可能与长期慢性肾病导致体内毒素蓄积而血液透析不能将其完全清除，从而导致毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄；此外，血液透析患者易合并脂代谢紊乱，则会造成血液黏稠度升高，血流缓慢，并致脑血流量减少；随后脑血流量的降低可进一步使大脑对信息的认识、加工、整合等过程发生障碍，认知反应和处理能力下降，最终导致学习记忆功能受损[7]。然而我们认为：血管性因素可能并不是维持性血液透析导致认知功能障碍的主要因素。本课题组前期研究结果表明成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）

4、23在终末期肾病患者外周血中的表达呈现显著升高，且维持性血液透析患者呈进一步恶化趋势[8]（ExpTherMed,7:947-52,2014.）。FGF23是由251个氨基酸组成的多肽，分子量约为26KD。我们知道，海马组织是参与学习记忆的主要作用靶点，海马形态的萎缩加速了认知功能障碍的发生。新近研究认为FGF23通过其受体对海马神经元的形态及神经突起具有毒性作用[9]。这意味着：维持性血液透析产生显著上调的FGF23可能参与到的认知功能障碍的发病机理中。我们通过前期预初动物实验发现（见工作基础一）：FG

5、F23与认知功能评分呈显著负相关。FGF23主要通过经典的Klotho依赖型及非依赖型两类途径发挥生理作用，这其中需要受体FGFR1c或FGFR4参与[10]。Klotho是由1014个氨基酸组成的蛋白质，在肾及脑内大量表达[10]。Kawai认为Klotho为FGF-23的C端提供结合位点，并通过N端与受体FGFR结合，从而激活经典Klotho依赖型途径[11]。大量研究指出Klotho作为一类抗衰老基因，其在认知功能障碍的机理中具有重要作用[12]。Dubal等通过动物实验发现Klotho的低表达与认

6、知功能的发生密切相关[13]。因此，本课题组在肾脏病学权威期刊发表述评文章指出FGF23-Klotho通路紊乱是维持性血液透析所致认知功能障碍的重要机制[14]（AmJKidneyDis）。FGF23-Klotho信号通路起初发现在钙磷代谢失调中扮演重要角色[8]。如上所述，Klotho作为一类抗衰老基因，Semba等研究指出在与增龄性疾病密切的阿尔兹海默病中，Klotho的低表达与该类患者认知功能评分呈现统计学相关性，该结果提示Klotho在认知功能障碍发病机理中的重要作用[15]。然而，尚有阴性研究报

7、道Klotho并未与认知功能障碍的发生有关[16]，我们推测这可能是研究者只单独考虑了Klotho的表达水平，忽略了其共受体FGF23以及FGFR的表达水平。因此全面考虑FGF23-Klotho信号通路显得尤为重要。广为知道的是，血液透析会导致FGF23显著上调，Klotho这一与认知功能显著相关的蛋白会出现显著下调，FGF23的上调与其共受体Klotho的下调可导致“FGF23抵抗”现象的发生。我们首次提出FGF23抵抗这一研究理论是基于：FGF23的上调和（或）Klotho的下调会导致这一原先配对的共

8、受体出现不平衡现象，Klotho不能提供充足的结合位点给逐步上调的FGF23，遂导致FGF23抵抗的发生。据此，我们推断：FGF23抵抗可能在维持性血液透析所致认知功能障碍的机理中具有重要作用。FGF23抵抗这一概念的提出给临床治疗慢性肾病及其相关伴随疾病提供了新的治疗理念。以往观点认为清除过度增多的FGF23有利于慢性肾病及相关伴随疾病的治疗，现除了单一依靠降低过度表达的FGF23水平，尚可以通过上调FGF23的共受体Klo