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1、动物细胞工程制药的研究进展摘要动物细胞工程制药是动物细胞工程技术在制药行业方面的应用。当前动物细胞工程所涉及的主要技术领域包括细胞融合技术、细胞器特别是细胞核移植技术、染色体改造技术、转基因动植物技术和细胞大量培养技术等方面[1]。本文综合论述了动物细胞工程制药的发展简史，研究近况和制造实例，并在此基础上探讨了动物细胞工程制药的未来发展趋势和前景。关键词：动物细胞工程制药细胞融合细胞大规模培养核移植21世纪，生物技术制药是制药行业的亮点，近25年来，世界生物技术工业飞速发展，创造了35种重要的治疗性生物技术药物。中国生物技术产业是紧跟世界产业同
2、步发展的。2007年全球生物技术药物市场销售额已达到828亿美元。基因工程、细胞工程和酶工程组成三驾马车行驶在现代生物技术发展大道的前列。动物细胞工程在生物制药的研究和应用中起关键作用，目前全世界生物技术药物中使用动物细胞工程生产的已超过80%，例如蛋白质、单克隆抗体、疫苗等。所以对动物细胞工程制药的研究具有重要意义。一发展简史1.1开始疫苗是动物细胞技术的开始，在疫苗产业早期,往往利用动物来生产疫苗,如用家兔人工感染狂犬病毒生产狂犬疫苗,用奶牛来生产天花疫苗,用某些细菌接种到动物身上来生产抵抗该种细菌的疫苗。在1920年至1950年,已经开发
3、了多种病毒或细菌疫苗,如伤寒疫苗、肺结核疫苗、破伤风疫苗、霍乱疫苗、百日咳疫苗、流感疫苗和黄热病疫苗等。早在1950年代,已经能够利用动物细胞培养技术来生产病毒。先在反应器中大规模培养动物细胞,待细胞长到一定密度后,接种病毒,病毒利用培养的细胞进行复制,从而生产大量的病毒,这一突破是动物细胞技术或细胞工程的真正开始。基于动物细胞技术生产的病毒疫苗包括减毒的活病毒,或是灭活的病毒。在过去的30多年时间内,用动物细胞技术生产的疫苗挽救了几百万人和动物的生命。1950年至1985年期间,细胞工程及其他技术的进步,生产了多种人用疫苗来预防脊髓灰质炎、麻
4、疹、腮腺炎、风疹、乙肝和带状疱疹等,并用于生产多种兽用疫苗[2]。但是,这段时期对细胞表达水平的研究仍然很低,因而用这种工艺生产蛋白制品产量低、成本高,因此早期的动物细胞技术只用于疫苗及少量的干扰素和尿激酶的生产。1.2发展1970年代的两项划时代的科学发现基因重组技术和杂交瘤技术大大促进了动物细胞技术的进步以及在工业领域的应用,使得动物细胞大规模培养技术在生产疫苗,尤其在生产天然的用于诊断和治疗疾病的生物制品中具有举足轻重的作用。动物细胞技术还用于生产许多诊断和治疗疾病的单克隆抗体。用于生化检测的单抗有几千种,而单抗用于人体疾病治疗是近几年来
5、生物制药的一个重要领域,有几十种单抗药物正处于临床试验中。从1986年FDA批准第一种单抗治疗药物用于器官移植治疗、可以抑制排斥反应的抗CD3单克隆抗体OK-T3以来,已有9种治疗用单抗药物获得FDA批准。另外,许多将病毒的抗原决定簇基因转染到宿主细胞体内,用于生产安全性更高、疗效更好的基因工程疫苗也正在开发之中。二研究现状动物细胞工程制药主要涉及细胞融合技术、细胞器移植尤其是核移植技术、染色体改造技术、转基因技术和细胞大规模培养技术等。2.1细胞融合是用自然或人工的方法使两个或几个不同细胞融合为一个细胞的过程。可用于产生新的物种或品系及产生单
6、克隆抗体等。在我国目前动物细胞工程的发展中,技术最成熟的当数细胞融合。其中淋巴细胞杂交瘤在国内已普遍开展,并培育了许多具有很高实用价值的杂交瘤细胞株系,它们能分泌产生在诊断和治疗病症方面发挥重要作用的单克隆抗体。如甲肝病毒单克隆抗体[3]、抗人IgM单克隆抗体[4]、肿瘤疫苗[5]等可用于治疗疾病;抗人结肠癌杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体[6],巨噬细胞集落刺激因子受体)胞外区的单克隆抗体等[7]则对诊断疾病具有重要价值。由于技术已趋成熟,目前许多单克隆抗体已经进入产业化的生产阶段。2.2细胞核移植细胞核移植就是将一个动物的细胞核,移植到卵细胞中
7、,并发育生长。核移植技术可用于具有良好发展前景的生物反应器的制备。其中乳腺生物反应器的研制是最为看好的一个转基因制药方向。利用转基因动物乳腺作为生物反应器,生产基因工程人类蛋白质药物[8],其成本较微生物发酵、动物细胞培养生产基因工程药物大大降低。但十几年来,显微注射技术一直是生产乳腺生物反应器的唯一实用手段,由于它本身固有的缺点,使得乳腺生物反应器未能有长足的步。基因打靶与核移植相结合很可能成为生产乳腺生物反应器更有效的途径,它在外源基因定点整合、消除位点效应、降低生产成本、节省时间方面具有明显的优势。核移植技术在我国特别是培育鱼类新品种方面
8、已有多年的研究基础。目前我国在哺乳动物细胞核移植方面的研究也开展得很好，除了传统的胚胎细胞核移植外[9]，体细胞克隆也在牛、山羊、小鼠等物种上均获得了
