生物技术制药(论文))

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1、肿瘤细胞表面靶点研究进展孙悦药学2016774011全球肿瘤发病率呈逐渐增高趋势，严重威胁人类生命。消化系统肿瘤，如肝癌，胃癌，食管癌，结直肠癌,胰腺癌等发病率在全球范围内也始终居高不下。恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。由于靶点特界性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之I'可的差异，能达到选择性高、毒性低的治疗效果，因此针对肿瘤的特异性靶点设计抗肿瘤药物已逐渐得到人们的普遍关注。近年来,VEGF和VEGFR、Sur-vivin以及端

2、粒酶等都已成为肿瘤治疗的新靶点，依据这些靶点，研究者设计出了很多高效低毒的抗肿瘤药物。首先，VEGF和VEGFR靶点的研究，肿瘤的侵袭性生长、转移及其预后均依赖于血管生成，因此抑制血管生成能有效地抑制肿瘤的生长。在健康人体的多数组织屮VEGF表达量甚微，然而在肿瘤细胞屮则大量表达，因此VEGF是阻断肿瘤血管形成比较理想的靶点。由于以VEGF和VEGFR为靶点，具有特界性高、易与肿瘤细胞接触、不易产生耐药等优点，因而通过它来抑制肿瘤血管生成是当前肿瘤治疗研究的热点之一，作为抗肿瘤新药研发也取得了很大的进展，已经有数个药物经美国FDA批准上市。如：索拉非尼(ncxavar,soraf

3、enib)在2005年7月被FDA批准为治疗晚期肾细胞癌的药物;舒尼替尼(sutent,sunitinib),在2006年1月被FDA的批准作为治疗胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌药物。下面介绍VEGF和VEGFR的结构及功能：一、VEGF是分子量为34〜45kD的由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白；其家族包括VEGF-A>VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子(P1GF),其中VEGF-A(简称VEGF)在血管生成屮起重要作用［4］。VEGFmRNA的不同剪切方式，把VEGF分成4种同种异构体VEGF206、VEGF189>VEGF165.VEGE121,它

4、们分别含有206、189、165、121个氨基酸。VEGF主要生物学功能为:①选择性增强血管内皮细胞有丝分裂，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成;②升高血管尤其是微小血管的渗透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。二、VEGFR有4种即VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)>VEGFR-3(Fit-4)、NRP(Neu-rop订in-1/2)。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，可分为胞外区、跨膜区和胞内区。VEGFR的胞外段是与VEGF结合的区域，两者结合后VEGFR构彖发生变化，导致受体二聚化，其胞

5、内段酪氨酸位点发生白磷酸化,激活下游的信号传导通路。以VEGF及VEGER为靶点的肿瘤治疗以VEGF及其受体VEGFR为靶点，通过使VEGF和VEGFR表达减少，阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤血供,达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。近年来，以VEGF及VEGFR为靶点的肿瘤治疗策略主要有以下几种:①基因治疗:在基因水平用反义寡核昔酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低

6、了肿瘤组织屮VEGF165表达水平，从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及英受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导，抑制血管形成;③切断信号传导路:VEGF信号传导路可见,VEGF和VEGFR表达时，可以通过某些药物阻断该传导路，抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成，只具备和VEGF结合的能力，不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞屮几乎检测不

7、出。因此VEGF与VEG-FR为肿瘤的导向治疗提供了特界性较高的靶点。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。其次，Survivin靶点：细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象，它的平衡改变会导致许多疾病(包括肿瘤)的发生。而细胞凋亡抑制是肿瘤细胞不断增荊的主要原因Z—，与细胞凋亡有关的基因包K：mdm2>Bcl-2基因、p53^survivin等。survivin在许多肿瘤组织中也高度表达,抑制肿瘤细胞的凋亡,survivin是迄今为止发现的最强的