多重耐药的鲍曼不动杆菌治疗探索

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1、多重耐药的鲍曼不动杆菌治疗探索石岩刘大为教授中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科随着抗生素的广泛应用,细菌耐药问题日趋严重。其中，不动杆菌对抗生素的敏感性发生了巨大的变化，出现了多重耐药株（MDR），因其表现出高度的耐药性，我们可能面临着无药可治的局面，故而这一问题引起了广泛的关注。本篇仅就其耐药发展趋势、治疗选择及面临的问题进行探讨。不动杆菌耐药发展趋势不动杆菌属是一种非发酵糖的革兰阴性杆菌,其中鲍曼不动杆菌是最常见的条件致病菌,它广泛分布于医院环境中，在高危人群中可引发严重的感染。同时不动杆菌属耐药机制复杂，易

2、表现为多重耐药性,又因其生命力强,可长期在医院内定植，易造成感染的爆发流行，故人们更加关注该菌的耐药趋势及引发的感染。自1991年纽约首次爆发多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）感染后,该菌的耐药日益严重。2000年，来自SENTRY的调查显示，该菌对一线药物碳青霉烯类的耐药率从2%上升至46%～54%[1]。这一事件成为全球性的标志事件。此后该菌的耐药性仍在飞速进展，1998年台湾国立大学医院分离出对目前常规检测的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌（PDR-Ab）。自此这一菌株在全球迅速增加。该菌的耐药并非偶然，它与细菌耐药

3、变迁的总体趋势一致。目前研究认为获得MDR-Ab感染的危险因素主要与患者病情严重程度、治疗干预强度、免疫力、基础心肺功能、接受多种侵袭性操作、机械通气、广谱抗生素使用等有关，这些决定了它在院内的分布以ICU、血液、移植、烧伤等病房多见。它主要引起医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎、菌血症、尿路感染、脑膜炎等，其中在机械通气患者中引起的下呼吸道感染已越来越受临床的关注。该菌耐药变迁的重要意义在于:对碳青霉烯类的耐药将意味着同时对多种抗生素耐药。不仅如此，随着PDR-Ab的出现，将有可能把我们真正推向无药可治的地步[2-4]，故近年

4、来掀起了如何应对这一严峻挑战的热潮。所谓多重耐药株，是指对常用的7类抗假单胞菌的抗生素（包括:抗假单孢的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类）中的至少5类耐药的菌株。而泛耐药株（PDR）则是对上述7类抗生素全耐药的菌株，它是MDR中的特殊类型。MDR-Ab的治疗——含舒巴坦的制剂MDR-Ab，尤其是对碳青霉烯类耐药的不动杆菌(CR-Ab)往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数β-内酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白P

5、BP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用[5-7]。同时它可以抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多数超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），以此应对多种水解酶耐药。不动杆菌耐药变迁的重要意义在于:对碳青霉烯类的耐药将意味着同时对多种抗生素耐药。不仅如此，随着泛耐药菌的出现，将有可能把我们真正推向无药可治的地步。不仅理论如此，自1996年起一系列的临床研究都证实了含舒巴坦的制剂对MDR-Ab（尤其是对CR-Ab）的治疗作用。无论是对伤口、呼吸道、泌尿系感染[8]，还是严重的菌血症[9]、脑膜炎[10]，

6、都收到了满意的效果，总体治愈率>80%，而且使用舒巴坦单药和复方制剂间无差异，从而确立了舒巴坦在治疗该菌中的关键作用。目前推荐对MDR-Ab可经验选用舒巴坦复方制剂。尤其是在重症患者及该菌株高发区域，经验性选择氨苄西林/舒巴坦可以显著降低死亡率[11]。PDR-Ab的治疗1．老药新用，新药研发上述针对MDR-Ab的治疗，关键之处在于还存在体外敏感的药物，但对于PDR-Ab，我们应如何治疗呢？目前有益的探索主要是针对耐药机制中的低通透性及泵出机制。相关的研究一方面选择传统的多粘菌素E(Colistin)及米诺环素类，因其主要作用于细

7、菌细胞膜，有强的药物通透性，可产生慢效杀菌作用;另一方面是新近研发的新型四环素类，替加环素（tigecycline），因其可以克服所有的泵出机制，故在抗生素摄入减少引起的耐药中效果显著[12-14]。相关研究似乎给我们带来了一线希望，但仔细分析后不难发现:应用粘菌素类副作用大，肾功能衰竭的发生率在肾功能正常者为27%，在原有肾功能不全者中发生率为58%[12]，限制了临床使用。不仅如此，它对于肺炎的显效率明显低于泌尿系、血行性感染（25%vs.80%），而肺炎又是最常见的感染部位，可见该药无论就疗效还是副作用都不甚满意。四环素类及

8、其衍生物尽管取得了较好的疗效[13]，但研究样本量小，需要进一步证实;替加环素这一新药似乎最有潜力[14]，但同样因样本量小、尚未上市，而限制了其应用，但是，随着应用的广泛，势必将再度面临耐药的产生。所以对于泛耐药菌株，我们一方面需继续积累多西环素