双相障碍的遗传易感性研究进展.doc

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1、双相障碍的遗传易感性研究进展【摘要】双相障碍(BP)为复杂的多基因遗传性疾病。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，关于BP易感基因方面的研究也取得了一定的进展。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。【关键词】双相障碍易感基因双相障碍(Bipolardisorder，BP)又称双相情感障碍，是指在疾病过程中既有躁狂发作又有抑郁发作的一类心境障碍。家系、双生子以及寄养子研究表明，遗传因素在该病的发病过程中起着重要作用，其机理涉及多基因的相互共同作用及环境因素［1］。随着分子

2、生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，BP的分子遗传学研究已进入到一个新的发展时期。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。1BP分子遗传学研究的基本方法BP的分子遗传学研究方法主要包括定位克隆法和候选基因法。定位克隆法对大样本量的BP家系或同胞进行全基因组扫描，通过遗传连锁分析将BP相关基因位点定位到某一染色体区域内，采用定位候选克隆策略最终识别出BP的易感基因。全基因组扫描通常会受到样本含量和表型异质性的限制，近年来多采用荟萃分析来克服这一困难。采用候选基因法通常已经获得某些证

3、据说明某基因与BP存在关联，在此基础上直接研究与BP假说有关的候选基因与疾病的关系，主要分析这些候选基因在正常群体和患病群体之间的等位基因和基因型频率的差异。其常用的分析方法是关联研究。关联研究的检出率较连锁分析高，检出距离也较连锁分析准确。因此，在BP等复杂疾病易感基因的研究中，关联研究比连锁分析更具优势。一般多将二者配合使用，这样效果更佳。2BP分子遗传学研究结果21连锁分析自1993年对BP进行全基因组扫描以来，已发现多个染色体区域与BP有关。Badner等［2］通过荟萃分析发现，13q32和22q12_

4、13区域存在BP的易感位点。Sequardo等［3］也对18个基因组扫描结果进行了荟萃分析，没有发现某个区域达到了基因组范围的统计学意义，但是，却支持9p21_22、10q11_22和14q24_32与BP存在连锁关系。Hayden等［4］研究指出，与BP相关的连锁区域还包括2p、4p、4q、6q、8q、11p、12q、16p、16q、18p、18q、21q和Xq。有人将英国和爱尔兰的资料结合分析发现9p21和10p14_21区域与BP存在连锁关系，这与Sequardo等荟萃分析的结果相吻合。另外，还有学者将西班

5、牙、罗马尼亚和保加利亚几个国家的资料结合分析也发现4q31和6q24存在BP的连锁区域。最大的联合研究是McQueen等［5］将11项基因组范围连锁扫描结果进行综合分析，这项研究涉及1?067个家系的共5?179个样本，结果充分表明6q和8q与BP存在连锁关系。5全基因组扫描结果很少得到重复，这表明BP并非某个单一基因位点所致，很可能是多个易感区域的微效作用以非孟德尔的遗传方式参与了BP的发病。大多数研究BP遗传学的学者认为，BP是多基因相互共同作用，加上环境因素共同作用所致［6］。22关联研究221G72

6、/G30G72/G30这两个基因起初是在对精神分裂症(SP)进行连锁分析时发现的，二者相互重叠位于13号染色体，最有可能作为BP的易感基因。G72后来被重命名为D_氨基酸氧化酶激活剂(DAOA)，其基因产物能激活D_氨基酸氧化酶，从而氧化D_丝氨酸，D_丝氨酸再激活N_甲基_D_天冬氨酸受体。多项研究表明，G72/G30的变异与BP存在关联。研究表明，G72/G30与SP存在关联，所以G72/G30被认为是BP和SP的重叠基因［7］。Williams等［8］通过对SP和BP大样本的病例_对照研究，发现G72/G3

7、0并不增加SP和重性精神病的易感性，但是这一基因复合体的变异对处于BP/SP边界的患者确实影响情感障碍的发作。因此相对于SP而言，G72/G30可能与情感障碍更具相关性。222脑源性神经营养因子(Brain_derivedneurotropicfactor，BDNF)BDNF基因是一个功能性候选基因，位于11p13。它是神经营养因子家族中的一个重要成员，参与神经元的生长、分化和突触连接与神经元的修复。这些过程均与情感障碍的突触可塑性假说有关。BDNF基因的研究主要涉及Val66Met多态性和BDNF_LCPR

8、(BDNF_linkedcomplexpolymorphicregion)多态性。Sklar等［9］检测了136个核心家系的76个候选基因，发现BDNF基因与BP存在关联。Sen等［10］发现Val66Met多态性与神经过敏(与抑郁症有关的一种人格特质)存在关联。然而，这些结果在亚洲人群中却没有得到重复。在对高加索BP患者进行病例_对照研究中，总体没有发现等位基因或基因型