人类肥胖遗传易感性的研究进展

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1、万方数据640·史坐亟堕匡堂苤查垫!!生!旦笠!!鲞篁!塑￡!i!』旦!型塑型!出!Y!!!!：∑!!：堡：堕!：!人类肥胖遗传易感性的研究进展张关仙米杰肥胖是一种常见的能量代谢性疾病，即机体能量的摄入大于消耗，导致机体内脂肪组织总量的过度积累及异位分布。肥胖的发生是遗传和环境相互作用的结果。在肥胖率不断攀升的近几十年，环境因素的巨大变化或许比人类遗传背景的改变更突出，在高脂、高糖、高能量食品摄人持续增加的同时，人们日常的T作和生活习惯持续地趋向于能量消耗降低和静态活动时间增加的方式，机体在长期能量摄人大于消耗的作用下，导致肥胖发

2、生和肥胖程度的加重。但是，遗传因素决定个体对环境变化的易感性，是肥胖产生的内在基础，即环境改变最终通过影响基因表达调控而发挥作用。家系和双生子研究表明，在肥胖发生中遗传因素占40％～70％【1-2i。所以，探讨遗传易感性如何调节能量代谢和身体脂肪，对于认识肥胖发生的分子基础及病理生理机制有重要意义。肥胖的分子生物学研究最早可以追溯到1994年Zhang等旧。利用定位克隆技术首次成功克隆了小鼠的瘦素(LEP)基因和人类的同源序列。随着分子生物学技术的迅猛发展，肥胖遗传因素的研究历经了候选基因法、连锁分析、全基因组关联研究(genom

3、e—wideassociationstudy，GWAS)等时代。但候选基因法和连锁分析寻找肥胖相关基因的收效甚微；GWAS至今也只能解释很少一部分肥胖的遗传度(<10％)。新兴的二代测序和三代测序技术正不断应用于发现肥胖缺失的遗传度，包括更多的微效基因变异、未被分型到的低频变异、功能性变异(causalvariants)带来的遗传度的缺失。本研究将结合分子生物学技术的发展应用，系统梳理肥胖遗传学研究的发展历程，指出今后研究肥胖遗传易感性的主要方向，以期为广大读者提供借鉴和参考。一、肥胖的单基因研究早期的遗传学研究使用候选基因研究和

4、全基因组连锁分析两大主要研究方法，从单基因的角度对肥胖的致病基因进行探索，但仅有少数基因得到证实。候选基因研究设计简单，比较容易收集样本，能识别出微效基因，可以排除不相关的位点，是寻找真正与疾病相关的遗传标记或致病基因的必要步骤。，但这种方法需要在研究之前构建假设，且仅限于在已知基因内寻找疾病易感位点，在发现新的致病基因方面则DOI：10．3760／cma．j．issn．02530624．2014．07．002基金项目：国家重点基础研究发展计划(2013CB530605)作者单位：100020首都儿科研究所流行病学研究室北京协和医

5、学院研究生院通信作者：米杰，Email：jiemi@vip．163．tom．综述．显得无能为力。全基因组连锁分析适用于研究致病性高、数量少的遗传变异，主要应用于发现单基因疾病的致病基因；而研究复杂疾病的微效基因突变发现的信息量非常有限，且结果的重复性较差HJ。通过连锁分析在染色体上的定位通常比较粗，后期还需大量研究才能精细定位出突变位点，进而为候选基因研究提供参考。迄今为止，已经鉴定出20多种人类单基因肥胖(monogenicobesity)的致病基因一1。所谓单基因肥胖，是指由i个单一基因的突变或缺失而导致的肥胖，特点是早发性的

6、极度肥胖，表型个体出生后2～3周即开始表现嗜食和体重增加，在10岁以前出现体重明显增加，成年后BMI一般都大于40kg／in2。已知的单基因肥胖大致可分为3类：(1)由在下丘脑的瘦素一黑皮质素能量平衡系统中起作用的基因突变导致的肥胖，如￡EP基因、瘦素受体(LEPR)基因、黑皮质素4受体(MC4R)基因、PCSKl基因和POMC基因，这5个基因与人的食欲及体重调节有关。(2)在下丘脑发育过程中发挥作用的基因突变所导致的肥胖，如SIMl、BDNF、NTRK2等基因。(3)肥胖作为综合征的部分表型出现，如Prader—Willi综合征

7、(PWS)∽1、Bardet—Biedl综合征(BBS)、Cohen综合征和Alstrtim综合征等。在约30多种综合征中，肥胖都与智力迟缓、先天性器官缺陷、肢端或者面部发育异常或内分泌功能异常一起，作为这些综合征的特征性表型之一。二、肥胖的全基因组关联研究(GWAS)由单基因突变引起的极重度肥胖在人群中比例极低，已发现的这些单基因肥胖的致病基因也只能解释不到5％的严重肥胖。绝大多数肥胖属于多基因作用模式。GWAS正是研究复杂性疾病的一种有效策略，它利用高通量基因芯片技术，检测研究个体遍布全基因组的数以百万计的单核苷酸多态性(SN

8、P)，进而在全基因组水平上进行大样本人群的关联分析，发现与疾病及表型相关的阳性位点，然后将此阳性位点在独立的样本中进行反复验证，从而为后续的基因表达和功能研究奠定基础。通过GWAS发现的含有意义突变的基因可能成为新的候选基因。GWAS的m现极大地加