强生降解杂质研究

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1、一种强降解途径：强生公司的强降解方法稳定性在研制一个新的药用单体的前期阶段，有一些关键性的问题需要解决。这些问题中的一些如下面所列：1.什么是原料药的化学稳定性2.应该用哪种盐3.应该用哪种物理方式来研制4.原料药的化学降解途径是什么5.应该用哪种剂型6.主要降解产物是否与原料药的代谢产物匹配7.原料药和制剂的适当的储存条件是什么强降解在回答这些问题和决定研制一个新处方的能力上扮演着一个角色在这篇文章的开始，回顾了强生和化学研究与发展中心的当前实验，对履行强降解研究的时间线，实验如何操作的综合性的实验设计，以及这些

2、研究结果对分析方法的发展和其他领域的发展的影响表示尊重。背景强降解研究区别于加速实验，加速实验是在常规稳定性测试的中做的，在ICHQ1A（R2）中，前言：药物的施压测试能帮助区分最可能的降解产物，降解产物可以反过来帮助建立降解途径和所用分析途径的内在稳定测试能力。施压测试的性质依赖于单独药物的本质和所涉及药物的类型。ICHQ1A指示强降解实验应该包含温度、湿度、氧化和光照的影响。同时也要重视药物溶解或者混悬状态下在广泛PH值下水解的灵敏度。光解被认为是这个试验中如此重要的一部分以至于ICHQ1B被发布去规定这些实验

3、。正如ICHQ1A中所述，强降解研究也被用于一种预测。这些研究的初期目的是去研究原料药的稳定性和了解药物的降解杂质和降解路径。他们也被用来为原料药的稳定性测试分析方法的研究提供样品。从强降解研究中得到的信息也可以被用在其他的研究领域，包括分析研究（方法研究），处方研究（处方选择和储存条件），生产/加工参数（原料药的合成/成盐选择和处方生产），安全性/毒理学考虑（可能的具有遗传毒性的降解产物），新陈代谢（可能代谢产物的辨别）和发现（更新的或者更稳定的原料药的设计）。在ICHQ1A中强降解实验区别于常规稳定性研究。加速

4、实验（25℃/60%RH或者40℃/75%RH）是稳定性研究的一部分，强降解研究需要比加速实验更苛刻（更高的温度和尽可能高的湿度），并且需要包括氧化和光解加压实验。然而，这些实验需要做的特殊条件在指导方针中没有提到。加压实验的时限在ICHQ1A的指导方针中也没有讨论到。指导方针指示常规稳定项目至少用一批原料注册量做。注册批量尤其适在研究的二期和三期中获得，换句话说就是研究后期。由于强降解研究的预见性，施压实验如果在早期研究的前期做将是最有益的，也就是在前期或者研究的第一阶段。在JJPRD中，为了避免后期研究的意外，

5、强降解研究和稳定检测方法的研究都在早期研究中做。有时甚至在一个化合物正式开始早期研究之前做这些实验，换句话说，在后期研究中，需要稳定性信息帮助区决定哪个化合物将要进行研究。强降解研究的路径这些年在JJPRD已经经历了很多的调节，包括被用的施压条件的修正和自动器的介绍去增加效率。我们继续回顾这些路径和需要的最新资料在这段时间，在分析研究中有一个小的，致力于药物化学的团队执行这些强降解研究，并且为新的化学本质研究初步的方法。他们也为所有的MCES做杂质外形和决定杂志的结构以及一个原料药的降解产物和路径。从强降解研究中得

6、到的信息然后被用在药品的研究中。强降解研究的时限早期研究在JJPRD中，最早的强降解研究被认为是第一层的研究，第一层的研究室定性研究，换句话说，HPLC结果用面积百分比来表示。他们完成：1.在稳定测试分析方法的建立中2.作为一个预测工具来帮助了解降解途径和影响稳定性的问题3.如果经常需要，他们可以重复，这个决定于原料药杂质轮廓和成盐类型以及晶型的变化。4.在真实信息被得到前预测稳定性如果第一层研究在晚期研究或者扩大阶段的早期，他们可以用来帮助决定哪个原料药或者原料药成盐类型将进一步研究。正如上面所提到的，第一层研究

7、的结果，不管是在哪个阶段做，都能被用来给很多的领域提供向导，包括处方研究和生产和加工参数。晚期研究在ICHQ1A中，在研究后期所做的施压研究被认为是确证研究。在JJPRD中这些强降解研究被称为简单的第二层研究。用于这些研究的条件基于早期的第一层研究结果，并且在不同的项目之间是变化多样的。确证研究是定性的，并且用w/w%表示。物料守恒在这些研究中需要遵守，并且如果知道杂质和降解产物的相应因子，也要用于分析中。如果需要，新的和正交的方法将被研究来计量在这些研究中发现的所有的降解物。对于原料药，确证研究在合成路线和原料药

8、的形式完成之后来做。他们典型的在三期研究中用一批注册量原料药来做。对于药物产品，确证研究通常在剂型和包装被选定之后做。在确证研究完成之后，关于降解产物和路径的报告将产生在JJPRD里的强降解设计当准确的本质和强降解研究的时限在各个公司之间不同的时候，在JJPRS里，我们从早期研究中的早期强降解研究企图获得尽量多的信息关于原料药的化学性质。为了达到这个目的，我