双靶向线粒体解偶联和丙酮酸脱氢酶安全有效改善高血糖症

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1、2018届研究生博士学位论文分类号：071010学校代码：10269密级：公开学号：52143300012EastChinaNormalUniversity博士学位论文DOCTORALDISSERTATION双靶向线粒体解偶联和丙酮酸脱氢酶安全有效改善高血糖症院系：化学与分子工程学院专业：生物化学与分子生物学研究方向：分子药理学指导教师：章雄文教授李佳研究员李静雅研究员学位申请人：蒋昊文2018年5月21日华东师范大学博士学位论文Dissertationfordoctoraldegreein2018

2、StudentID:52143300012Universitycode:10269EastChinaNormalUniversityNovelsafeandeffectivestrategyforhyperglycemiabytargetingtouncouplingofmitochondriaandpyruvatedehydrogenaseDepartment:SchoolofChemistryandMolecularEngineeringMajor:BiochemistryandMolecula

3、rBiologyResearchdirection:MolecularPharmacologySupervisor:Prof.XiongwenZhangProf.JiaLiandProf.JingyaLiCandidate:HaowenJiangMay,2018-2-＊■ｉ作ｆｅＷ范大孕．１ＷＬ如江晚文Ｂ坩东师杻大学学位论文性〗明ａ讯＃啡人见交饷肀位论文｛双祀［ＡｌｔＳＷ（体》１１喵相ＷＩＲ拟ＪＲｆｔＷ货企有效改》（私５学他期间＜汉好仙导下边１ｆ１坫＾屮柿苽大孕攻句选Ａ＊

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5、定保留和使用此学位论文，并向主苷部门和学校抿定的相关机构送交学位论文的印刷版和电子姐ｔ允许学位论文迸入珥东呷范大学囤书馆及、俄阅？据库被査阅ｆ同《学校将学位论文加入全琢博士，蜞士学位论文共雄黾位数据库进，＊行检索将学位论文的捭（Ｓ和摘奘忙躲出版，采ｆｌｆｃ印绢印或者其它方式合理筻制争位论Ｘ．本学位论文厲于（请勾逸＞ｕ＂？”＜华东柙疮大学相关部ｎ审査核定的内部珙涉密学位论文＊，于年月日解密，解密后适用上述拽权＊不保＊．适用上述搜权，导师本人签名＾＾＿＾Ｌ’

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7、题，持续高血糖会引发一系列严重的并发症，如心血管疾病、糖尿病肾病以及视网膜病变等，严重影响人类健康生活。糖尿病患者需长期服用降糖药物来控制血糖、避免或延缓并发症的发生发展。2，4-二硝基苯酚（DNP），作为经典的线粒体解偶联剂，因其解偶联线粒体电子传递和ATP生成过程，于20世纪30年代被用于肥胖治疗。不幸的是在临床使用过程中，出现高热、高血钾、高乳酸血症甚至死亡等副作用，被迫退出市场。毒性机制研究发现DNP产生副作用主要体现在强解偶联活性导致脂肪酸过度动员进行氧化、引发热量产生过多导致体温过高、无

8、氧糖酵解能力被提高用于弥补ATP不足引发乳酸释放。因此，我们提出科学假设：通过调节线粒体解偶联活性促进的无氧糖酵解转变成葡萄糖氧化，从而降低脂肪酸氧化水平，以此达到线粒体解偶联剂安全有效改善高血糖的目的。基于这一假设，我们对多个机制的细胞代谢调节剂与DNP的组合进行评估，发现了丙酮酸脱氢酶激活剂-二氯乙酸（DCA）。首先，在肌管细胞、肝细胞以及脂肪细胞上联用DCA和DNP，DCA可以在不影响DNP解偶联活性的条件下，显著抑制无氧糖酵解；体现在对糖脂代谢的影响上，DCA