抗肿瘤药物教学ppt课件

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1、抗肿瘤药物（AntineoplasticDrugs）人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病，在我国已跃居首位。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），在很大程度上仍以化学治疗为主。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，其发展起源于1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤。按抗肿瘤药物原理及来源的不同，可将其分为：①烷化剂；②抗代谢药物；③抗肿瘤天然药物（包括抗肿瘤抗生素及抗肿瘤植物药有效成分）；④抗肿瘤金属配合物等。第一节烷化剂（Alkylatingagents

2、）烷化剂又称为生物烷化剂，是最早运用于临床、也是非常重要的一类抗肿瘤药物。这类药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有富电子的基团（如氨基、疏基、羟基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长。烷化剂属于细胞毒类药物，其选择性差，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞（如骨髓细胞、肠胃上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等）也同样产生抑制作用。因此该类药物会产生许

3、多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。目前临床上使用的烷化剂按化学结构可分为：①氮芥类；②亚乙基亚胺类；③磺酸酯及多元醇类；④亚硝基类等。一、氮芥类氮芥类药物的发现源于芥子气，它是第二次世界大战期间使用过的一种毒气，发现其对淋巴癌有一定的治疗作用。氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，烷基化部分（即通式中的双-β-氯乙胺基，也称氮芥基）是抗肿瘤活性的功能基；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药物代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高的选择性和治疗、降低毒性的目的。1.氮芥类药物的分类（1

4、）脂肪氮芥当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）是最早用于临床的抗肿瘤药物，只对淋巴瘤有效，毒副作用大（特别是对造血器官），而且不能口服。（2）芳香氮芥为了降低毒性，将脂肪甲基换成芳香烃，得到芳香氮芥。如苯丁酸氮芥（Chlorambucil,瘤可宁），其副作用降低，主要治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍其金病、卵巢癌也有较好的疗效。（3）氨基酸氮芥将载体换成天然的氨基酸，希望能够增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而增加药物的疗效，如以苯丙氨酸为

5、载体的美法仑（Mephalan，溶肉瘤素）。虽然增加药物对肿瘤部位的选择性的设想并未获得成功，但是美法仑广泛应用于临床，对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓等有较好的疗效。我国研究者将美法仑的NH2进行甲酰化，得到氮甲（Formylmerphalan）,但毒性低于美法仑，而且可口服给药。（4）甾体氮芥由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素作为载体，使药物具有烷化剂和激素的双重作用，同时可增加药物对肿瘤组织的选择性。如泼尼莫司汀。（5）杂环氮芥为了提高氮芥类的选择性，降低其毒性，运用前药原理来设计药物，得到环磷酰胺（C

6、yclophosphamide）和异环磷酰（Ifosfamide），两者在体外无抗肿瘤活性，在体内经酶代谢活化后发挥作用，毒性比其他氮芥类药物小。2.氮芥类药物的作用机制氮芥类药物的作用历程和载体结构有关。脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH（7，4）时，易亲核进攻β-碳原子，使β-氯原子离去，生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分中的亲核中心起烷化作用。脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强烷化剂，抗肿瘤活性

7、强，但毒性也较大。与脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。二、亚乙基亚胺类氮芥类药物尤其是脂肪氮芥类药物是通过转变为亚乙基亚胺活性中间体而发挥烷化作用的，因此合成了一系列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。用于临床的主要有替哌（Tepa）和塞替哌（Thiotepa）。替哌主要用于治疗白血病，塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物。三、甲磺酸酯类及多元醇类在有机化学中，甲磺酸酯基的存在可以使C—O健之间变得活泼，发生断裂后生成碳正离子而具有烷化作用。基于对此

8、认识，人们希望找到有效的抗肿瘤药物开始研究磺酸酯类化合物，从中发现了白消安（Busulfan，马利兰），结构中含有两个甲磺酸酯基，为双功能的烷化剂，可与DNA中鸟嘌呤结合，产生分子内交联，从而使肿瘤细胞死亡。临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。用作抗肿瘤药的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol）和二溴卫矛醇（Di