复方氯唑沙宗片的工艺与质量标准研究

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1、复方氯唑沙宗片的工艺与质量标准研究一、复方氯唑沙宗片的工艺研制1.1处方依据本品主药为氯唑沙宗、对乙酰氨基酚。氯唑沙宗为中枢骨骼松驰剂，为白色或几乎白色的结晶或结晶性粉末，无臭、无味；在甲醇、乙醇中溶解，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液中溶解。对乙酰氨基酚为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在水中略溶。国内已有多家公司生产该品种，规格为“每片含氯唑沙宗0.125g、对乙酰氨基酚0.15g”。1.2初步处方选择黏合剂的选择处方中主药氯唑沙宗、对乙酰氨基酚均为疏水性物质，预试结果表明

2、可压性不好，且主药量较大，需要加一定量的黏合剂并重点考察黏合剂的种类和用量。常用的黏合剂有淀粉浆、PVP、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等。考虑到主药量大，且不易成型，辅药量少，选择淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮K30作为黏合剂来考察本品的黏合剂。1.2初步处方选择崩解剂的选择常用的崩解剂有干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠等，由于羧甲淀粉钠具有良好的吸水膨胀性，充分膨胀后体积可增大200-300倍，同时具有良好的流动性和可压性，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响崩解性等特点。因

3、此我们的处方中选择羧甲淀粉钠作为崩解剂。选择羧甲淀粉钠作为崩解剂。1.2初步处方选择润滑剂的选择硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，在片剂应用最广，用量一般为0.1%～1%。因此选择硬脂酸镁作为润滑剂。1.3工艺研究处方初步筛选设计1.3工艺研究处方初步筛选的考察及评价堆密度、休止角、崩解时限、外观1.3工艺研究考察结果评价处方1崩解时间较长，超出时限，且易裂片。处方2崩解时间稍长。处方3整粒后仍有少许细粉，且崩解时间稍长。处方4在处方3基础上加入崩解剂羧甲淀粉钠，不但增加了粘

4、合性，显著减少了崩解时间，而且还增加了堆密度和流动性。处方5用3%的聚维酮K30作粘合剂，与处方3有相似的结果。处方6增加聚维酮K30用量，同时加入崩解剂，颗粒结实，流动性好，片面光滑，硬度较好，各理化指标令人满意。综上，处方4和处方6各指标均符合片剂一般质量规范，但综合粘合剂用量及成本角度考虑以及相关文献资料，我们选择处方4作为本品的初步处方。1.3工艺研究崩解剂添加方式的选择结果表明：处方7（内加法）和处方8（内、外加法）均无显著差异，但由于崩解剂部分外加，增加了颗粒间崩解，内、外加法的处方崩解

5、时间较内加法低，有利于药物的溶出，因此，本品中崩解剂我们选择内外各加1/2量，并以处方8作为本品的基本处方。1.4初步处方氯唑沙宗125g对乙酰氨基酚150g羧甲淀粉钠5g3%羟丙甲纤维素水溶液适量硬脂酸镁0.1%制成1000片处方中氯唑沙宗、对乙酰氨基酚为主药，羟丙甲纤维素为黏合剂，羧甲淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。1.5工艺流程图1.6制剂工艺过程原辅料混合制粒整粒混料中间体检测压片检测内包装外包装1.7与市售品种的溶出度对比考察按药典溶出度方法，分别在5min、15min、30min、45

6、min、60min时间点取样测定其平均累积溶出度，然后根据结果绘制“时间-溶出度”曲线1.7与市售品种的溶出度对比考察本品自制样品溶出曲线与市售品相似，说明本品与市售品有相同的溶出速率，且在60分钟时主药溶出度均超过80%二、有关物质与含量测定研究2.1检测波长的选择400nm～200nm的波长范围内进行紫外扫描氯唑沙宗扫描曲线　　　　　　　　　　　对乙酰氨基酚扫描曲线对氨基酚扫描曲线　　　　　　　　　　　空白辅料扫描曲线2.1检测波长的选择有关物质检测波长对氨基酚在230nm至248nm、298n

7、m至304nm处有强吸收；对乙酰氨基酚在230nm至280nm处有强吸收；氯唑沙宗在229nm至235nm、270nm至290nm处有强吸收；而空白辅料则在400nm～200nm的波长范围内无明显的紫外吸收。为保证本品氯唑沙宗、对乙酰氨基酚有关物质及已知杂质对氨基酚检查的可控性，选择均有强吸收的235nm作为本品有关物质的检测波长含量测定检测波长参照原质量标准选择280nm为检测波长2.2流动相的选择(1)有关物质流动相甲醇:水(60:40)对氨基酚和对乙酰氨基酚分离度稍低,氯唑沙宗分离度和理论板数

8、均符合要求2.2流动相的选择甲醇:水(50:50)对乙酰氨基酚和对氨基酚峰分离度增加，故确定以甲醇:水(50:50)为有关物质检查的流动相(2)含量测定流动相参照原质量标准,含量测定的流动相为甲醇:水(60:40)2.3专属性试验(1)各原辅料药相互干扰试验制备各种溶液：原料药供试品溶液、原料药按处方比例混合物溶液、空白辅料溶液、原辅料混合物溶液、对氨基酚溶液、制剂供试品溶液、已知杂质与制剂的混合样分别精密量取上述各溶液20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图至氯唑沙宗