壳聚糖纳米给药系统及其在眼科学领域的应用

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1、【摘要】 基于壳聚糖的纳米给药系统已成为药物治疗研究的热点之一。壳聚糖纳米给药系统除了具有一般纳米给药系统的特点，如靶向输送、可生物降解和缓释外，还具有其他载体不具备的如抑菌、止血、抗组织纤维化、辅助免疫、抗肿瘤和促进伤口愈合等特性。目前的研究结果已展示出在眼科疾病治疗中的应用前景。【关键词】 壳聚糖纳米微粒给药系统眼科学　　0引言   纳米技术在生物领域的渗透形成了纳米生物技术，而纳米药物载体的研究是纳米生物技术的重点和热点之一。近年来，基于可生物降解的大分子多聚体的给药系统已成为临床用药的趋势。药物载体材料包括天然高分子和人工合成高分子聚合物。壳聚糖(chitosan)作为

2、一种天然的可生物降解的线性聚合物，来源丰富，理化性质相对稳定，具有多种生物学活性，已成为被广泛关注的生物医学材料。壳聚糖及其衍生物已用于人工皮肤、可吸收缝线、止血材料、抗黏连剂和药物载体等方面的研究[1]。由于特殊的生理屏障，全身或局部给药治疗眼科疾病的效果受到限制，而纳米给药系统可能为眼部药物输送提供一种理想途径[2]。　　1壳聚糖的基本特性　　1.1理化性质[3,4] 　　壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素(chitin)经脱乙酰基后得到的。甲壳素大量存在于甲壳动物(如蟹、虾)的甲壳中，也存在于菌类、昆虫类、藻类细胞膜和高等植物的细胞壁中，每年的生物产量很高

3、，仅次于纤维素，是地球上的第二大可再生资源，由于其不溶于普通溶剂而难以应用。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。市场上可得到的壳聚糖平均分子质量约3800～20000Da，脱乙酰度约为66%～95%。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，但不溶于水，在中性和碱性环境下稳定，可与盐酸和醋酸等无机和有机酸合成盐，故通常使用1%～3%的醋酸缓冲液作为壳聚糖溶液的溶剂。壳聚糖盐能溶于水，溶解度与脱乙酰度和溶液pH值有关。影响壳聚糖性质最重要的两个因素即是脱乙酰度(DD)和平均相对分子质量(Mr)。　　1

4、.2安全性 　　壳聚糖毒性非常低，实验鼠的LD50为16g/kg，接近于糖或盐[4]。医用壳聚糖经过深加工后提纯，不含任何颗粒和杂质，无致热源性和抗原性，无刺激性，无致炎性，是安全的机体用材料。Gooday[5]观察了壳聚糖膜植入小鼠背部皮下的体内降解过程，以及在体外37℃、pH7溶菌酶情况下的降解作用，结果表明壳聚糖为可生物降解聚合物，其生物降解性可由壳聚糖的脱乙酰度来调控，其降解速率与脱乙酰化程度呈负相关。CarrenoGomez等[6]指出壳聚糖的盐类具有细胞毒性，且盐酸盐毒性大于谷氨酸盐，又大于乳酸盐；而且分子量越大，毒性越大；并指出，戊二醛交联的壳聚糖微球也具细胞毒

5、性。因而对于不同的壳聚糖材料药品需要进行严格的临床实验分析。　　1.3成膜成粒性 　　壳聚糖可塑性强，经不同的加工可被制成多种形式，如颗粒、胶体、薄膜和纤维状等[3]，其中研究最多的是纳米颗粒，其表面特性有：（1）丰富的功能基团，如丰富的OH、NH3功能基团与表面电荷，可以吸附或包裹的方式灵活运载不同特性药物，且壳聚糖的加入不影响主药的理化性质，对其含量测定亦无干扰[7]；（2）高的生物黏附作用和强的细胞间瞬间渗透能力，形成良好的生物黏附性、凝结能力和免疫刺激活性，用于口、鼻和胃肠等黏膜给药，并能吸附有毒金属，如汞、镉和铅等[8]；（3）丰富的多糖链，能特异性地被细胞或组织

6、所识别，可靶向将药物投递至病灶部位贮存释放。　　2壳聚糖的生物学特性　　2.1可生物降解性和生物相容性 　　壳聚糖在生物体内可被生物酶，如溶菌酶催化缓慢降解为对人体无毒的N乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖[9]，降解过程中产生的低分子量甲壳胺或其寡聚糖在体内也不积累，无免疫原性，最终经代谢可以CO2的形式由呼吸道排出体外，也可以糖蛋白的形式为人体吸收利用。陆放等[10]将自行制备的壳聚糖膜置于家兔眼球结膜下，发现其在兔眼结膜下可自行降解。Felt等[11]将壳聚糖溶液滴于角膜表面，角膜荧光素染色后用激光扫描仪观察，角膜对壳聚糖有良好的耐受性。Genta等[12]在实验兔的滴眼液中加

7、入壳聚糖，未见任何眼部刺激症状。DiColo等[13]研究了盐酸壳聚糖（ChHCL）植入物在兔眼部的作用效应，结果显示模型药物氧氟沙星在房水中的峰值浓度增加，但未见结膜充血、角膜水肿等刺激症状；对角膜内皮细胞活性、晶状体上皮和视网膜组织形态均无明显影响；对参与晶状体及视网膜代谢的酶，如乳酸脱氢酶(LDH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)、酸性磷酸酶(ACP)和碱性磷酸酶(ALP)活性等也均无明显影响，说明壳聚糖不会造成兔眼部组织缺氧或损伤，对眼部无毒性。DiColo等[14]后来的研究比较了针对同