免疫抑制剂 汇总

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1、免疫抑制剂的临床应用韩利杰目录免疫抑制剂概述他克莫司和环孢素A糖皮质激素吗替麦考酚酸酯环磷酰胺来氟米特195019601970198019902000X线照射抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史移植物抗宿主病—病理生理学抗原识别T细胞活化、增殖分化效应阶段免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外线环孢素

2、AFK506糖皮质激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那环磷酰胺X射线抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗IL-2R细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂抗体类药物T细胞免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。常见免疫抑制剂简要分类非生物制剂1.免疫亲合素结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细

3、胞毒药物:CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相

4、关抗原)-4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体TNF受体抗体生物制剂亲免素结合剂（immunophilinbindingagents）概述亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：①环孢亲和素—环孢素A；②FK结合蛋白—FK506、西罗莫司/雷帕霉素；③微小菌素。概述环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预

5、防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。作用机制*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主要靶点。*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）为FK506在T细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。Cn是T细胞信号通路中的关键分子。CsA与亲环素、FK506与FKBP结合形成复合物，在钙调素、钙调蛋白的作用下，抑

6、制活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-2转录，减少IL-2产生。作用机制1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制单核巨噬细胞分泌IL-1。作用机制FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用,

7、也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。药代动力学吸收脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用药1-3小时血药浓度达峰值。代谢均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功能不全者需调整剂量。细胞色素P4503A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药浓度。大环内酯类抗生素。毒副作用*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6％的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：

8、10％的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；——环孢素A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝