头孢唑肟酯的合成研究.doc

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1、头孢哇肟酯的合成研宄作者：周晓靓李美佳王荣先【摘要】头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药，口服后能够表现出更理想的胃肠吸收，本文以头孢唑肟钠为原料，从制备特戊酸碘甲酯开始，经酯化反应后简单处理，直接制得纯度较好的头孢唑肟酯，本制备方法简便，适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟酯；化学合成；特戊酸碘甲酯ABSTRACTCeftizrodrugofceftizoximation.Inthisexperidiumwasreactedwithundertheoptimizedcmepivoxilwithsatistained.Themethodistandcouldbescaleduoximepiv

2、oxilisthepewithoraladministrment,ceftizoximesoiodomethylpivalateondition.Ceftizoxifactorypuritywasobsimpleandconvenienptoindustrialproductionofceftizoximepivoxil.KEYWORDSCeftizoximepivoxil；Chemicalsynthesis；Iodomethylpivalate头孢唑肟酯是将口服不易吸收的头孢唑肟(CZX)制成C4羧基的酯，口服后在消化道经非特异性酯酶水解释放头孢唑肟而呈现抗菌作用。研究表明［1］

3、，各种酯基中，特戊酸甲酯(pivoxil)在口服后的胃肠吸收更加理想，是目前第三代头孢菌素4位修饰最常用的酯。将头孢唑肟酯7位侧链的氨噻肟酸上的2位的游离氨基与丙氨酸修饰可以制成双功能前药头孢唑肟丙匹酯(CZX-AP)，该药目前在日本已经处于III期临床阶段，具有很好的开发前景。头孢唑肟酯可由头孢唑肟或其碱金属盐、有机胺盐与特戊酸碘(氯)甲酯缩合制得，文献报道［2〜4］的后处理方法为柱层析方法，成本高，不利于工业化大生产。作者以头孢唑肟钠为原料，与特戊酸碘甲酯缩合后，不需柱层析，直接用溶剂沉淀即得到符合标准的无定形产物。本方法具有操作简便、安全、适用于工业化生产优点。1合成方法的选

4、择综合文献，合成方法见图1。1头孢唑肟酯的文献合成方法在试验中，我们发现缩合过程中使用的特戊酸氯甲酯性质比较稳定，但是反应活性不高。特戊酸碘甲酯是无色透明液体，反应活性较高，但是非常不稳定，在空气中或见光都会被氧化分解出碘元素，降低缩合效率，反应中一般采用新鲜制备的特戊酸碘甲酯，如果颜色变深，可以甲苯提取后，用亚硫酸氢钠溶液洗涤后，减压蒸馏即可得到合格产品。文献中报道［5〜7］反应中使用的缚酸剂为碱金属碳酸盐或1，8-二氮杂二环(5，4，0)H•■—烯-7(DBU)等，经过试验对比发现，使用K2C03可以迗到与DBU相当的收率而且价格低廉，便于工业化。2实验部分核磁共振氢谱用Var

5、ianMercuryVx-300核磁共振仪测定，TMS为内标。MAGNA-560FT-IR红外分析仪，高效液相色谱仪(SSI)，配ODS柱(X250mm)，流动相为乙腈：水(70:20)，流速为/min,检测波长235nm。特戊酸碘甲酯的合成［8］将碘化钠15g()和三氧杂环己烷3g()溶于125ml乙腈中在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯0,30min内加完，加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12〜18h后，用5%亚硫酸氢纳溶液，蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品(48〜50°C/3mmHg)。头孢唑肟游离酸的合成称取头孢唑肟钠0,溶解于20ml水中，冰水搅拌

6、下滴入/LHC1酸化，调节pH至，将析出的白色沉淀滤出，乙酸乙酯洗涤后，真空干燥器中干燥过夜，得到游离酸(92%)。头孢唑肟酯的制备250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠，无水碳酸钾，混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降温至-15°C〜-20°C，N2保护下，滴入特戊酸碘甲酯，避光状态下保持上述低温继续反应，TLC监测反应进程。Rf=［乙酸乙酯：环己烷(3:1)］。反应结束后，反应液倾入200ml冷水中，玻棒研磨成固体，滤出后真空干燥得到类白色固体(77%)，HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml异丙醚中，析出白色沉淀滤出干燥既得精品，纯

7、度94%(HPLC面积归一法)，mpl30〜132°C。lH-NMR(DMSO-d6)：6(9H，s)，〜(2H,m)，(3H,s)，(1H,d,J=),〜(3H，m)，〜(1H，m)，(1H,s),(2H,brs),(1H,d,J=)o元素分析计算值：C19H23N507S2,C,H,N；实测值：CH,No3结果和讨论(1)反应原料头孢唑肟游离酸在有机溶剂中溶解度不好，根据比较，DMF及二氧六环的混合溶剂(5:3)效果要优于单一溶剂。(2)在不同时间(、、和)对酯化