头孢唑肟酯的合成研究

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1、头孢唑肟酯的合成研究周晓靓李美佳王荣先【摘要】头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药，口服后能够表现出更理想的胃肠吸收，本文以头孢唑肟钠为原料，从制备特戊酸碘甲酯开始，经酯化反应后简单处理，直接制得纯度较好的头孢唑肟酯，本制备方法简便，适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟酯；化学合成；特戊酸碘甲酯ABSTRACTCeftizoximepivoxilistheprodrugofceftizoximeinistration.Inthisexperiment,ceftizoximesodiumethylpivalateundertheoptimizedcon

2、dition.Ceftizoximepivoxilethodissimpleandconvenientandcouldbescaleduptoindustrialproductionofceftizoximepivoxil.KEYercuryVx-300核磁共振仪测定,TMS为内标。MAGNA-560FT-IR红外分析仪，高效液相色谱仪(SSI)，配ODS柱(4.5mm×250mm)，流动相为乙腈∶水(70∶20)，流速为1.0ml/min，检测波长235nm。2.1特戊酸碘甲酯的合成〔8〕将碘化钠15g(0.1mol)和三氧杂环己烷3g(

3、0.03mol)溶于125ml乙腈中，在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯14.3g(0.095mol)，30min内加完，加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12～18h后，用5%亚硫酸氢钠溶液，蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品19.5g(48～50℃/3mmHg)。2.2头孢唑肟游离酸的合成称取头孢唑肟钠5.0g(12.3mmol)，溶解于20ml水中，冰水搅拌下滴入25ml0.5mol/LHCl酸化，调节pH至2.0，将析出的白色沉淀滤出，乙酸乙酯洗涤后，真空干燥器中干燥过夜，得到游离酸4.34g(92%)。2.3头

4、孢唑肟酯的制备250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠4.6g，无水碳酸钾3.2g，混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降温至-15℃～-20℃，N2保护下，滴入特戊酸碘甲酯3.9g，避光状态下保持上述低温继续反应，TLC监测反应进程。Rf=0.41〔乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)〕。反应结束后，反应液倾入200ml冷水中，玻棒研磨成固体，滤出后真空干燥得到类白色固体4.3g(77%)，HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml异丙醚中，析出白色沉淀滤出干燥既得精品，纯度94%(HPLC面积归一法)，mp13

5、0～132℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14(9H,s)，3.607～3.651(2H，m)，3.833(3H，s)，5.131，5.148(1H，d，J=5.0Hz)，5.788～5.925(3H，m)，6.598～6.628(1H，m)，6.733(1H，s)，7.211(2H，brs)，9.602，9.629(1H，d，J=9.0Hz)。元素分析计算值：C19H23N5O7S2，C46.06，H4.66，N14.07；实测值：C46.49，H5.08，N14.27。3结果和讨论(1)反应原料头孢唑肟游离酸在有机溶剂中溶解度

6、不好，根据比较，DMF及二氧六环的混合溶剂(5∶3)效果要优于单一溶剂。(2)在不同时间(1.0、1.5、2.0和3.0h)对酯化反应进行TLC监测，结果表明，反应1.0时出现副产物(Rf=4.4)，3.0h时反应达到平衡点，但是副产物的比例比较高，综合这两点，反应2.0h可以达到较好的收率。(3)反应结束的后处理中，文献报道的方法一般为加水终止反应，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂提取，将提取后的溶剂干燥浓缩得到油状物粗品，柱层析进行纯化，得到的精品，但是产品损失比较大，很难用于工业化生产。经过实验我们发现，反应结束后加水并不能完全终止反应，在

7、提取后的干燥过程中，特戊酸碘甲酯会被提取到有机相中继续和原料反应，生成副产物，导致产品纯度低。经过实验，我们采取反应结束后将反应液倾入大量水中，等固体完全析出后抽滤，得到白色固体真空干燥，粗品纯度可到80%以上。进一步纯化含量可达90%以上，满足头孢菌素原料药的要求，克分子收率达到70%以上。该处理方法简单，价廉，适合于工业化大生产。【