林奇综合征.pdf

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1、林奇综合征（LynchSyndrome）▲定义：Lynch综合征（LynchSyndrome,LS）又称遗传性非息肉性结直肠癌（hereditarynon-polyposiscolorectalcancer,HNPCC），常染色体显性遗传性疾病。由错配修复(MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌)的遗传易感性。其中CRC和子宫内膜癌的终身患病风险分别为50-80%和40-60%。在所有的CRC中，Lynch综合征约占2-4%.▲Lynch综合征分型：Lynch综合征Ⅰ型：遗传性部位特异性结

2、直肠癌，大肠癌是唯一的一种恶性肿瘤Lynch综合征Ⅱ型：癌症家族综合征，还可发生HNPCC相关性肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌、胆囊癌，肾癌部位上位于结直肠更近端，组织学上，分化较差，呈粘液性，肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸润▲Lynch综合征分子病理学基础：A:微卫星不稳定性(Microsatelliteinstability,MSI):微卫星序列：一些短而重复的DNA序列，一般由2一6个核苷“单位”组成，可连续重复10-60次。这些短重复序列在人类基因组中非常丰富，大多数情况下好像没有功能。但某些情况下，当重复序列

3、有3个核苷长时，可能会出现在基因的蛋白编码区，称“三联重复”，其产物是基因编码的正常蛋白的一部分，因而具有功能性。MSI：微卫星序列的插入或缺失，导致微卫星数目变得不稳定，导致该重复序列区变长或缩短。B:错配修复基因的胚系突变（MismatchRepairgenes,MMR）:错配修复基因：细胞内负责对碱基错配进行修复的基因，主要包括MSH2,MSH6,MLH1,PMS2，正常情况下，MMR能对微卫星不稳定性进行修复，使之恢复正常错配修复基因突变：MMR任一基因突变，都会导致细胞错配修复功能缺陷，结果产生遗传不稳定，当导致高

4、水平微卫星不稳定性（highlevelofmicrosatelliteinstability,MSI-H），使突变积累，最终导致肿瘤发生.▲Lynch综合征相关子宫内膜癌临床病理学特点年龄分布广(26—87岁)，95％的患者<65岁，60％的患者<50岁，平均年龄46~49岁；肿瘤周围淋巴细胞浸润；肿瘤的异质性；子宫下段内膜癌。女，47岁，子宫下段肿物▲Lynch综合征相关卵巢癌▲Lynch综合征检测方法：初步筛查和诊断性检测A:初步筛查1）PCR检测MSI不稳定性利用5对引物进行聚合酶链反应完成2个单核苷酸重复序列(BAT

5、2和BAT26)和3个双核苷酸重复序列(即D2S123、D5S346和D17S250)的MSI分析。这5个微卫星序列中如有2个或以上位点突变则称为高频MSI(MSI-H)，如果只有1个位点突变称为低频MSI(MSI-L)，如果这5个微卫星序列均无突变称为微卫星灶稳定2）免疫组化检测MMR女，47岁，子宫内膜样腺癌MLH1PMS2MSH2MSH6无错配修复基因缺失男，80岁，结肠癌MLH1PMS2MSH2MSH6无错配修复基因缺失女，47岁，子宫下段肿物MLH1PMS2MSH2MSH6男，82岁，结肠癌MSH6MSH2MLH1

6、PMS2IHC能够帮助判断MMR缺陷具体是由哪个基因突变导致的。四种缺失情况：1.MLH1和PMS2阴性，则MLH1可能有缺陷，因为PMS2只有和MLH1形成复合物才能保持稳定，MLH1缺陷会导致PMS2的继发性缺失。2.MSH2和MSH6阴性，则MSH2可能有缺陷，因为在没有MSH2的情况下MSH6不能保持稳定。3和4：MSH6或者PMS2阴性分别提示MSH6或者PMS2的缺陷,因为MLH1和MSH2的稳定性不依赖于复合物的形成。58岁患者子宫内膜腺癌（A和B），只有MSH6蛋白表达缺失（C），而MSH2（D）、MLH1（

7、E）和PMS2（F）蛋白表达均正常。随后的基因检测证实有MSH6胚系基因突变。1例子宫内膜息肉患者随后监测息肉摘除标本发现粘膜内癌，也显示MSH6蛋白表达缺失（H）。hMLH1和hMSH2突变约占检出的种系突变的90％，hMSH6突变约占7％-10％，hPMS2突变占不到5％。3)BRAF基因突变检测：约50%的散发性MMR缺陷CRC有BRAFV600E突变，Lynch综合征相关性肿瘤中该突变罕见。因此，在MLH1和PMS2阴性CRC中可以通过检测BRAFV600E鉴别Lynch综合征和散发性CRC。如果存在BRAFV600

8、E突变，则不需进行MLH1胚系检测。B:诊断性检测DNA测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)等一旦患者确诊为HNPCC（即发现错配修复基因突变），则他的亲属也需要对同一基因进行突变检测，以判断是否也携带有基因突变。通常，出于经济和方便考虑，先行免疫组化筛查，并且由于组织学上L