镰刀型细胞贫血症研究进展

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1、镰刀型细胞贫血症研究进展摘要：迫溯镰刀型细胞贫血症研究历史，镰刀型细胞贫血症是20世纪初;i被人们发现的-种遗传病。1949年PaulingL和Itano发现镰刀艰细胞贫血症与血红蛋0结构异常相欠，病人的血红蛋白所带的电荷不同于正常人的血红蛋內。与此同时，JamesNeel发现镰刀型细胞贫血症足一种符合孟徳尔遗传规律的疾病。红细胞屮的HbS脱氧后经疏水作川聚合成束状纤维，引起膜蛋白昇常激活，Cr-K+共转移及Ca2+依赖型IC通道活力增强，K+外流，使细胞脱水变形。HbS的浓度、脱氣程度及HbF浓度影响HbS束状纤维形成过程，而K+通道抑制剂氯三苯甲咪唑、

2、HbF合成的促进羟基脲均可抑制该过程，成为治疗本痫的常选药物。镰刀形红细胞贫血(SickleCellAnemia,SCA)是一种经常出现疼痛危象的严重贫血病。自1910年发现该病，直到1949年Pauling等才证实SCA是一种血红蛋白异常的“分子病”。利川电泳指纹图谱早就证明了SCA患考HbS发生了P6Glu->Val突变［1］。至此，才弄清SCA的分子基础。红细胞镰变的初期是iif逆的，给予鉍对逆转镰变过程。但3镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于冇轼条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞偎硬，变形性差，讨受血管的机制破坏和单

3、核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见［21。现就FI前国外对SCA的发病机理及治疗研究的近况综述如下：1SCA的病理：.i卜:常成人RBC中的血红蛋A主要是HbA(a2e2),:W冇少虽HbA2(«2P2—糖ffi)及微量的HbF(a2Y2),而纯合子的SCA患者，HbS含量高达95%，杂合子约占35%，后者一般外不表现出临床症状。SCA的发病过程可分为三个阶段，即人暈HbS脱氧聚合，并巾

4、此诱发细胞膜损伤、细胞失水变形。此外，SCA忠者的红细胞(sRBC)与毛细血管内皮细胞粘连性增加，尤其是脱落到血液中的血管A皮细胞对粘附过程的促进作川，也加剧了血管阻塞及溶血反应［3］。1.1HbS聚成束状纤维HbS的溶解性不及HbA等，而脱氧后的HbS溶解性乂进一步降低，易于通过疏水作川聚集成束的纤维状结构。在电镜卜7见察发现，束状纤维均沿变形的sRBC长轴方排列，并指向变形后的sRBC突出部分。每条束状纤维约巾14条链扭转而成，其中的每条链实际上是由两条HbS链借疏水作用并排交错组成。HbS朿状纤维的形成主耍由sRBC中HbS的浓度、脱氣程度以及HbF

5、浓度这三大因素决定的。当sRBC流经毛细血管发生脱鉍作用时，脱鉍后的HbS成为聚集作用的屮心，丼随肴脱氧程度的加深，HbS束状纤维变粗变长，最终同sRBC的膜缶白相互作川，影响细胞膜的通透性。似通常sRBC在微循环屮的吋间很短暂，不易形成束状纤维。从这也可以看出HbS愈多，愈易形成HbS束状纤维，自然SCA纯合子最妫发病。HbF可增强1$S的溶解性。实验发现，将两者等fi混合，HbS的溶解度将捉高近一倍。显然HbF冇阻止HbS的聚粜作川的能力。研究表明，这主耍是HbF的P87Glu可阻止HbS聚集成HbS链［4］。1.1HbS束状纤维诱导细胞失水变形HbS

6、束状纤维的形成，影响到sRBC脱上的CV-K+共转移及Ca2+依赖型K+通道(GardosK+通道)的功能。Cl、K+共转移过程通常只在网织红细胞屮发挥作用，在正常的成熟RBC屮便失去作用，而sRBC屮Cr-K+井转移速度很快。尤其在血液循环处于停滞状态的血细胞中，这种共转移会引起细胞显茗脱水、变形。sRBC的胞内小泡含有高浓度的Ca2+，HbS火状纤维引起细胞膜变形吋，胞质Ca2+会短时间增加，从而触发Ca2+依赖型IC通道，促进K+外流，使细胞进一步脱水［5］。1.2sRBC和血管内皮细胞的相互作用研究发现，同正常RBC相比较，sRBC表而有一定粘性，

7、它们M血管上皮细胞粘连的程度与患病的严重程度呈E相尖。它们之间的粘连作用足在多种细胞表而分子及血清中的蛋0质分子介导下冰完成的。SCA患者的网织红细胞表而分布着结合素复合物分子(a4P),它既可与血浆屮的纤维粘连蛋闩结合，又可与血管内皮细胞表面的血管细胞粘连分子一1(Vascular-celladhesionmolecule1，VCAM-1)结合，sRBC表而和血管表而还有CD36，而CD36能同山激活的血小板及血管內皮分泌人血的血枪素(Thrombospondin，TSP)结合，这样sRBC之间及其与血管内皮之间就以TSP为“桥”粘连在一起。TSP还能M

8、sRBC表而的硫酸聚糖分了‘(sulfatedglycans)相结