短期、亚慢性和慢性毒性

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1、短期、亚慢性和慢性毒性作用1急性毒性试验的局限性：1.外源性化学物在长期重复染毒时可产生与急性毒性试验完全不同的毒作用。如：苯2.动物的衰老可影响毒作用的性质和程度3.许多重要疾病均与年龄增长有关一、概述2分类1.重复剂量毒性作用（短期）2.亚慢性毒性作用3.慢性毒性作用3（一）蓄积作用1.蓄积作用(accumulation)：当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的前提42.储存库（depot）：化学

2、毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。如骨骼为铅的储存库。蓄积形式:原形代谢产物结合形式53.蓄积的分类：物质蓄积功能蓄积63.1物质蓄积（materialaccumulation）：化学毒物反复多次染毒实验动物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物。73.2功能蓄积（functionalaccumulation）：化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物，然而机体可以出现慢性中毒现象。注：功能蓄积是损害效应累计的结果。也可能是由于存留的化学毒物或代谢物

3、数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种物质蓄积，或者物质蓄积与功能蓄积兼而有之8（二）蓄积作用的意义毒理学中，评价化学毒物有无蓄积作用，有助于：1.化学毒物是否引起潜在的慢性毒性依据2.制定卫生限量标准时选择安全系数的一种依据9（三）蓄积作用的研究方法1、蓄积系数法（accumulationcoefficient）2、生物半减期法（biologicalhalf-life,t1/2）101蓄积系数法1.1蓄积系数法：以生物效应为指标，用经验系数（K）评价蓄积作用的方法，即将多次染毒与一次染毒所产生的毒性效应（或死亡）进行比较K是指多次接触达到预期效应的累计剂量与一

4、次接触能出现相同效应剂量的比值。K=ED50（n）/ED50(1)如果以动物死亡一半为效应指标，则K=LD50（n）/LD50(1)11K值越小：表示化学物的蓄积性越大K<1实验动物对化学毒物发生过敏K=1化合物在体内完全蓄积或每次染毒后毒效应叠加K>=5化合物蓄积性弱12蓄积系数分级标准蓄积系数（K）蓄积毒级分级<1高度蓄积1～明显蓄积3～中等蓄积5～轻度蓄积131.2蓄积系数法常用试验方案A固定剂量法B剂量递增法C剂量固定的20天蓄积法14A固定剂量法在事先求出毒物的LD50的前提下，选取相同条件的40只（或更多）动物，随即分为2组：实验组和对照组。每组至少

5、20只，雌雄各半。在1/20～1/5LD50之间选择一个固定剂量，每日固定剂量、定时和相同途径染毒试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也可终止。实验期限最短为25天（1/5LD50），最长100天（1/20LD50）15常用大鼠或小鼠染毒途径多用灌胃或者腹腔注射16B剂量递增法动物及分组：常用大或小鼠，40（或更多）分染毒组和对照组，每组至少20只，雌雄各半。终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结束，因累计剂量已达5.26LD50。17C剂量递增20天法：动物分组：1/20LD50、1/10LD50、1/5LD50、1/2

6、LD50和对照组5个组，每组10只，雌雄各半。每日染毒一次，连续20天评定标准：（1）各剂量组均无死亡，蓄积性不明显；（2）仅1/2LD50剂量组有死亡，其他组无死亡，则为弱蓄积性；（3）若1/20LD50剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系，则为中等蓄积性；（4）若1/20LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积性。181.4局限性1.对于具有免疫毒性的物质不适用2.不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄积3.蓄积系数法，以死亡为指标，用LD50表示生物效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。192、生物半减期法是利用毒物动力学原理阐明

7、化学毒物在机体内的蓄积作用特征。原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上，在等间距离接触下，6个生物半减期即可达极限值98.4%。20t1/2越大，在机体内蓄积的可能性越大t1/2越小，到达极限的时间越短蓄积极限值＝1.44×t1/2×每日接触量21（二）基本概念221.短期重复剂量毒性指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。232.亚慢性毒性（subchronictoxicity）：是指人或实验动物连续较长期接触某一外源化学毒物所出现的中毒效应。一般

8、在相当于1/10左右生命