干细胞移植治疗视网膜色素变性研究进展论文

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1、干细胞移植治疗视网膜色素变性研究进展论文【关键词】视网膜色素变性;干细胞移植;视网膜干细胞视网膜色素变性(RP)是一组遗传性退行性视网膜疾病，主要影响视杆细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。早期特征性临床表现为夜盲和周边视野的丧失，最终导致中心视力的丧失，目前尚无有效治疗方法。近年来干细胞移植治疗视网膜色素变性取得了一些进展，下面就对其进行综述。1胚胎干细胞移植胚胎干细胞为源于受精胚泡的内细胞团,具有多能性,能够自我更新并产生特殊类型的细胞1。其可以发育成外胚层、中胚层及内胚层任何组织类型的细胞,在特异性

2、组织环境中,能分化成特定类型的细胞2。1.1胚胎干细胞诱导分化为视网膜前体细胞胚胎干细胞分化必须依靠相应微环境所提供的各种营养因子来完成。Sugie等3利用维甲酸法将EB3鼠的胚胎干细胞与胚胎第6天的鸡胚视网膜组织联合培养10d后,发现视紫红质免疫阳性细胞明显增加,而对照组中则未发现视紫红质免疫阳性细胞。Ikeda等4应用改良的无血清培养法(SFEB/DLFA),高效诱导出Rx+/Pax6+视网膜前体细胞,对这种细胞进行视锥视杆同源盒基因转染后,细胞还可以自体激活,获得了表达视紫红质的能力。有学者对培养

3、方法进行改良,采用经典培养方法或非经典培养方法与多种生长因子、新生胚胎视网膜组织或视网膜基质细胞联合培养胚胎干细胞,使干细胞定向诱导的特异性及诱导效率均有明显提高5，6。1.2供体视网膜前体细胞与受体视网膜组织作用的可能机制研究表明,.freelino等12将观察时间延长至一年,仍能检测到BMSC来源的神经细胞。2.2自体骨髓干细胞移植治疗RP的可能机制2.2.1细胞分化：BMSC可塑性的发现使人们开始研究其在RP的治疗上能否发挥作用。在体外无论有无诱导因素,均有BMSC向多种细胞分化的报道13。实验证实

4、,将BMSC眼内移植或经静脉移植,均可发现BMSC与视网膜整合,多数报道整合于外核层,亦有报道在节细胞层14。免疫组化分析发现,整合的细胞能够表达视网膜神经细胞和视网膜光感受器细胞特异性蛋白,如神经细胞胶质酸性蛋白、视紫红质蛋白和波形蛋白等,说明BMSC移植后能够在RP动物模型的视网膜存活,并可以向视网膜神经细胞和视网膜光感受器分化,从而达到治疗RP的目的。2.2.2抑制凋亡：MartinFriedlander及其研究组报道HSCs对外核层产生的保护作用可能与凋亡抑制相关15.freelyc是参与细胞凋亡

5、的转录因子,它可以增量调节下游区的凋亡诱导因子。研究发现cmyc在rd小鼠的表达是野生型的4～5倍。Mad1和YY1具有抑制cmyc的活性,阻止cmyc诱导的凋亡的作用。MartinFriedlander的实验中Mad1和YY1在LinHSCs植入的视网膜有显著高表达。Mad1的高表达还可能通过抑制凋亡途径中的另一重要成分,即抑制Fas诱导的半胱天冬酶的激活来达到抑制凋亡的目的15。3视网膜干细胞移植眼组织通过中央神经系统的祖细胞、前体细胞、视网膜干细胞途径，达到视细胞的再生。哺乳类动物视网膜

6、干细胞在成年后很少具有活性，如何在体外培养视网膜干细胞,控制其增殖和分化,并且利用组织工程的方法体外构建视网膜,移植治疗相关视网膜疾病,是对视网膜干细胞研究的最终目的。但是从目前来看,如何大量扩增视网膜干细胞细胞,还是研究中瓶颈之一。3.1视网膜干细胞增殖分化培养的突破最近Kumar16将干细胞生物反应器引入了视网膜细胞的培养中，生物反应器模拟了干细胞在动物体中所处的环境条件,让细胞处在一种富含蛋白质的液体里,模拟体内循环系统的流动,大大提高了干细胞培养的增殖率,并且研究人员还可以通过改变生物反应器中的细

7、胞营养,控制干细胞的分化。实验发现生物反应器促进了细胞与细胞之间的相互作用,在各种有丝分裂原的作用下,可以构建出三维结构的视网膜组织,并且出现一定程度的细胞分化，可见这种新技术为视网膜干细胞培养研究带来了新的突破。3.2视网膜干细胞增殖和定向分化的机制研究3.2.1细胞内部的调节因子：干细胞处于分裂M期后,如果不再进入新的细胞增殖循环,就将进入分化过程。Zhang17通过多种基因研究的方法在新生小鼠视网膜中发现了增殖中的视网膜干细胞和分化而来的视杆细胞,都有Rb蛋白的表达,然而在Rb基因缺失的动物中,只有

8、视网膜干细胞,而没有成熟分化的视杆细胞,说明Rb蛋白对视杆细胞增殖和分化有着很重要的作用。Rb蛋白通过与细胞周期蛋白激酶复合物(CDKs)的作用来改变磷酸化状态。当Rb蛋白的磷酸化被阻滞时,细胞退出细胞周期,发生增殖抑制,分化促进。而阻滞磷酸化进行的主要因子是细胞周期蛋白激酶抑制因子(CDKIs)。其中p27(Kip1)和p57(Kip2)均属于CDKIs中的一种,也是目前为止发现与视网膜发育关系最密切的两个因子。有文献报道1