trail与ddp联合应用对急性淋巴细胞白血病细胞增殖作用的影响论文

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1、TRAIL与DDP联合应用对急性淋巴细胞白血病细胞增殖作用的影响论文毕林涛高长斌卢振霞宿晓云【摘要】目的探讨肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)与顺铂(DDP)联合应用抑制急性淋巴细胞白血病细胞增殖的可能机制。方法以重组载体pACCMVTRAIL转染人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat，VTRAIL重组质粒转染组和联合用药组中均有较高的TRAIL蛋白表达（图1）。1.空白对照组，2.空质粒转染组，3.单独DDP化疗组，4.pCMVTRAIL重组质粒转染组，5.联合用药组图1Jurka

2、t细胞TRAIL蛋白免疫印迹分析（略）2.2凋亡相关蛋白caspase3和NFκB表达变化VTRAIL重组质粒转染组和联合用药组又明显高于单独化疗组。与之相对应，单独DDP化疗组和pCMVTRAIL重组质粒转染组中NFκB表达显著降低，而联合用药组中未检测到NFκB表达（图2）。1.空白对照组，2.空质粒转染组，3.单独DDP化疗组，4.pCMVTRAIL重组质粒转染组，5.联合用药组图2Jurkat细胞caspase3、NFκB、survivin表达（略）2.3survivin

3、表达变化VTRAIL重组质粒转染组中survivin的表达无显著性差异，pCMVTRAIL重组质粒转染组稍高于空白对照组，而DDP化疗组和联合用药组中survivin表达显著降低（图2）。提示顺铂可能通过对survivin的调节，来发挥与TRAIL的协同效应。3讨论TRAIL能够选择性的诱导肿瘤细胞凋亡，它的作用谱很广，能诱导结肠、肺、乳腺、肾、肝、黑色素瘤、中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、前列腺、卵巢、宫颈等多种实体肿瘤细胞凋亡〔3～5〕，另外，还可诱导淋巴瘤、白血病及骨髓瘤、骨髓增生异常综合征〔

4、6〕等多种血液系统恶性肿瘤细胞凋亡，近年来已成为肿瘤治疗的研究热点。然而体外实验中观察到的血液系统恶性肿瘤对TRAIL产生耐药现象，阻碍了TRAIL在临床上的进一步应用。因此，学者们开始探索TRAIL与其他抗肿瘤药物联合应用的价值，并探讨TRAIL耐药的可能机制。目前已有的研究包括TRAIL联合依托泊甙、阿糖胞苷等化疗药物治疗急性白血病〔7〕；TRAIL联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病及其他急性白血病〔8〕；TRAIL联合硼替左米或阿霉素治疗淋巴瘤细胞系〔9〕；美罗华联合rhTRAIL治疗B细胞

5、淋巴瘤等〔10〕。在上述研究中，TRAIL均表现出与其他药物的协同效应，但其中确切的相互作用机制尚不清楚。而有关TRAIL耐药的机制，目前认为可能与死亡受体的表达及某些信号分子caspase、bcl2、XIAP等的改变有关〔11，12〕，但尚处于研究探讨阶段，无一定论。因此，探索TRAIL的耐药机制、发现新的逆转TRAIL耐药的策略，将成为TRAIL治疗成功的关键所在。本研究以单独或联合应用TRAIL及化疗药物DDP等不同方式处理Jurkat细胞，免疫印迹法检测凋亡相关蛋白caspase3和N

6、FκB的表达变化，对TRAIL的作用机制进行初步探讨；同时检测TRAIL的可能耐药因素survivin蛋白变化情况，分析TRAIL耐药及与DDP具有协同作用的可能机制。研究结果显示，pCMVTRAIL重组质粒转染组和联合用药组中caspase3表达上调，NFκB表达则显著降低，且联合用药组作用强于单独用药组。表明TRAIL对肿瘤细胞的凋亡诱导作用是通过caspase3、NFκB等多条信号途径共同完成的，而与化疗药物联用可以增强这种诱导凋亡的效应。另外，survivin是一种凋亡抑制因子

7、，survivin与TRAIL二者的表达失调可能是细胞癌变的原因〔13〕，研究表明survivin的表达与肿瘤对TRAIL的敏感性相关〔14〕。本实验对survivin的检测发现，DDP化疗组及联合用药组survivin的表达明显降低，提示DDP与TRAIL在诱导Jurkat细胞凋亡方面具有协同作用可能与survivin的变化有关。由于survivin在恶性肿瘤细胞对TRAIL的耐药机制中可能起重要作用，因此推测，具有survivin抑制作用的化疗药物可部分逆转TRAIL的耐药性。【