干扰素恢复cml粘附缺陷的机理研究进展论文

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1、干扰素恢复CML粘附缺陷的机理研究进展论文关键词：慢性粒细胞白血病粘附缺陷干扰素慢性粒细胞白血病（cML）是造血干细胞克隆性增殖疾病，以ph染色体为其标志性特征。同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈cML的手段，但受年龄及供者来源的限制，仅约15％~25％的病人能有机会得到此种治疗。常规的化疗如马利兰、羟基脲，虽能控制疾病症状，但无法清除ph＋细胞。从80年代初将干扰素（iFN）用于治疗cML以来，各种临床观察肯定了iNF治疗cML的疗效。iNF的治疗不仅能使cML达到血液学完全缓解（cHR），而且能达到细胞遗传学完全缓解（cC

2、R）.freelapk等细胞生长调控途径，影响细胞的增殖与发育7，11。2CML造血干/祖细胞的粘附缺陷研究发现，cML造血干/祖细胞与骨髓基质细胞及其基质成分包括纤维连结蛋白（fibronectinfN）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate）之间的粘附存在缺陷7，12。这种缺陷造成幼稚细胞对造血微环境中的生长抑制作用的逃逸，从而过度增殖，同时也导致了大量幼稚细胞提前进入外周血循环出现髓外造血。随着研究的深入，现已证实：cML粘附缺陷的原因在于造血干/祖细胞上的粘附分子的表达异常，如β1整合素的功能障碍13、l－selection及lFA－3的表

3、达降低14，15，异常结构的cD44的表达10等。目前对于cML粘附分子的研究显示：β1整合素vLA－4在cML粘附作用中起重要作用。在cML造血干/祖细胞膜表面vLA－4的表达量与正常造血干/祖细胞相等，但其功能存在缺陷16，表现为在胞外与基质细胞上的fN结合障碍及在胞内与细胞骨架蛋白相互作用形成帽状结构的无能7。同时，实验证实，cML的骨髓基质组分及细胞因子的表达下降也影响了β1整合素的正常粘附功能，正是造血干/祖细胞与骨髓基质间的粘附异常造成了cML的一系列表现而成为cML发病机制的可能的重要原因之一。3IFN改善cML的粘附缺陷IFN用于治疗cM

4、L的机制之一可能在于恢复或改善了cML的粘附缺陷以及由粘附介导的正常的细胞生长调控。1994年grander等16，17研究揭示经iFN－α、iFN－γ处理后的cML骨髓单个核细胞（bMMNC）较未经iFN处理的bMMNC与骨髓基质的粘附率增高。而bhatia等16，21，22进一步将cML的cD34＋细胞分离出来与iFN－α共同孵育一定时间后，再与骨髓基质细胞共同培养，发现iFN－α明显提高了cML长期培养起始细胞（lTC－iC）及cFCa与基质细胞的粘附率。同时bhatia等用流式细胞仪检测发现，cML造血干/祖细胞（cD34＋dR+）上的α4β1、

5、α5β1的表达水平与正常的造血干/祖细胞无差异，iFN－α的处理并不能提高cML造血干/祖细胞上α4β1、α5β1的表达。但抗α4、α5、β1、血管细胞粘附分子（vCAM）抗体能使经iFN－α作用后的造血干/祖细胞与基质之间的粘附作用明显下降，对未经iFN－α处理的cML造血干/祖细胞的粘附作用无影响。这说明在cML造血干/祖细胞上β1整合素的表达水平是正常的，仅有功能不足。而iFN－α对cML造血干/祖细胞的粘附功能的恢复正是通过上调β1整合素的功能来实现的。另外l－选择素是参与造血干/祖细胞与基质的粘附，介导细胞生长的重要粘附分子。1996年kuni

6、ko等14研究发现在cMLcD34＋cD38＋细胞上，l－选择素的表达水平明显低于正常的cD34＋细胞。而经iFN－α治疗后，出现细胞遗传学缓解的cML患者的l－选择素明显增高，推测iFN－α可能直接诱导了l－选择素在cMLcD34＋细胞上的表达。IFN除通过具有恢复或改善cML造血干/祖细胞上粘附分子的表达而纠正cML存在的粘附缺陷外，还可通过恢复cML骨髓基质细胞上粘附分子的表达，诱导其产生细胞因子，改变基质细胞外基质成分（cEM）等作用来提高基质细胞层对cML造血干/祖细胞的粘附作用13，18~22。1989年cuncan等18研究发现iFN－α及

7、iFN－γ能影响上皮细胞对glycoaminoglycan(GAG)、fN、胶原等的合成。1990年，doIP－1α的加入也能提高cML造血干/祖细胞与基质的粘附率，但加入抗mIP－1α抗体与抗tGF－β抗体却能抑制由iFN所诱导的cML的粘附作用，显示iFN－α恢复粘附功能的机理之一可能为诱导了基质中mIP－1α及tGF－β的表达增高。1995年bhatia等21证实在经iFN－α处理后的基质层上清中测及高水平的mIP－1α，其基质细胞裂解液中mIP－1α也是升高的，mIP－1α诱导骨髓基质提高其对cML造血干/祖细胞的粘附力这一作用能被抗β1整合素抗

8、体所抑制。这进一步说明，iFN－α能诱导基质细胞产生mIP－1α，后者通过作用于