干扰素恢复cml粘附缺陷的机理研究进展

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1、干扰素恢复CML粘附缺陷的机理研究进展关键词：慢性粒细胞白血病粘附缺陷干扰素　　慢性粒细胞白血病（cML）是造血干细胞克隆性增殖疾病，以ph染色体为其标志性特征。同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈cML的手段，但受年龄及供者来源的限制，仅约15％~25％的病人能有机会得到此种治疗。常规的化疗如马利兰、羟基脲，虽能控制疾病症状，但无法清除ph＋细胞。从80年代初将干扰素（iFN）用于治疗cML以来，各种临床观察肯定了iNF治疗cML的疗效。iNF的治疗不仅能使cML达到血液学完全缓解（cHR），而且能达到细胞遗传学完全缓解（cCR），可明显地延

2、长患者的慢性期及生存时间[1~5]，这是任何一种常规化疗药物难以达到的治疗效果。因此，iFN越来越受到血液学家的重视。但人们对iFN如何发挥选择性地杀伤肿瘤细胞、恢复正常造血的作用机理却不甚明了。近20年来，人们认识到cML的造血干/祖细胞的粘附缺陷在cML的发病中起重要作用，从而对iFN纠正cML的粘附缺陷的机理研究也日渐深入。现就iFN治疗cML恢复cML粘附缺陷的作用作一综述。　　1造血干/祖细胞与骨髓基质间的粘附在正常造血中的意义　　造血干/祖细胞与骨髓基质间的粘附在正常造血功能中起重要作用[6，7]。造血干/祖细胞的增殖、分化、成熟，并有序地从骨髓释放入血循环

3、，以及骨髓移植时造血干细胞的归巢等均需细胞与骨髓基质间的粘附作用介导，而这种粘附作用是依赖于粘附分子参与的。正常血细胞表面表达多种粘附分子，包括：（1）免疫球蛋白家族，如iCAM、lFA－3、nCAM；（2）整合素家族，其均为由α、β链构成的异二聚体，如vLA1－6、lFA－1；（3）选择素家族：l－selectin、e－selectin、p－selectin；（4）钙依赖性粘附分子：e－caherin、n－caherin、p－caherin；（5）尚未归类的cD44分子[6~10]。粘附分子的正常表达是造血干/祖细胞定居骨髓基质并进行增殖、分化和发育成熟所必需的。细胞

4、的粘附分子提供锚定位点，以便幼稚造血细胞粘附到骨髓基质，并介导分化调节信号，使幼稚造血细胞在从骨髓释放之前进一步分化成熟。随着造血细胞的分化成熟，粘附分子的表达呈下调趋势，从而使已分化成熟的细胞脱离骨髓释放入血循环[6]。由粘附分子介导的造血干/祖细胞与骨髓基质之间的粘附作用还直接参与调控造血干/祖细胞生长的信号传递。造血干/祖细胞膜上表达的β1整合素（α4β1、α5β1）分两个亚单位，即α及β；α位于胞外作为配体的结合位点，β1位于胞内，传递由内至外或由外至内的信号。当配体作用于整合素时，整合素及细胞骨架蛋白定位于局部接触区，与已发生局部磷酸化的fAK粘附激素结合，为

5、含sH2结构域的适应蛋白如paxillin、crk、crb-2、pI3k等提供结合位点。使其磷酸化或去磷酸化，从而激活cyclin、ras/mapk等细胞生长调控途径，影响细胞的增殖与发育[7，11]。　　2CML造血干/祖细胞的粘附缺陷　　研究发现，cML造血干/祖细胞与骨髓基质细胞及其基质成分包括纤维连结蛋白（fibronectinfN）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate）之间的粘附存在缺陷[7，12]。这种缺陷造成幼稚细胞对造血微环境中的生长抑制作用的逃逸，从而过度增殖，同时也导致了大量幼稚细胞提前进入外周血循环出现髓外造血。随着研究的深入，现已证实：c

6、ML粘附缺陷的原因在于造血干/祖细胞上的粘附分子的表达异常，如β1整合素的功能障碍[13]、l－selection及lFA－3的表达降低[14，15]，异常结构的cD44的表达[10]等。目前对于cML粘附分子的研究显示：β1整合素vLA－4在cML粘附作用中起重要作用。在cML造血干/祖细胞膜表面vLA－4的表达量与正常造血干/祖细胞相等，但其功能存在缺陷[16]，表现为在胞外与基质细胞上的fN结合障碍及在胞内与细胞骨架蛋白相互作用形成帽状结构的无能[7]。同时，实验证实，cML的骨髓基质组分及细胞因子的表达下降也影响了β1整合素的正常粘附功能，正是造血干/祖细胞与骨

7、髓基质间的粘附异常造成了cML的一系列表现而成为cML发病机制的可能的重要原因之一。　　3IFN改善cML的粘附缺陷　　IFN用于治疗cML的机制之一可能在于恢复或改善了cML的粘附缺陷以及由粘附介导的正常的细胞生长调控。1994年grander等[16，17]研究揭示经iFN－α、iFN－γ处理后的cML骨髓单个核细胞（bMMNC）较未经iFN处理的bMMNC与骨髓基质的粘附率增高。而bhatia等[16，21，22]进一步将cML的cD34＋细胞分离出来与iFN－α共同孵育一定时间后，再与骨髓基质细胞共同培养，发现iFN－α明显提高了