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1、肺癌生物分子靶向治疗研究进展【关键词】肺癌 近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势［1］。通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。 1 血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治
2、疗 肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF的广泛作用。近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子［2］。临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(k
3、inasedomaincontainingreceptor)。抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长［3］。目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。正在进行的I期显示，其主要的
4、副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。VEGF单克隆抗体(bevacizumab,rhuMab2VEGF)是另外一种抗VEGF的有效药物，实验发现其可以有效封闭Flt21及KDR。随机双盲研究提示：抗VEGFab7.5mg或15mg联合CBP/Taxol和单用CBP/Taxol对照研究,结果显示MST分别为11.6/7.7及14.6个月；OR为25%、51%和31%。可见抗VEGFab高剂量组MST和OR高于其他组［4］，副作用主要为轻、中度皮疹，腹泻和蛋白尿，临床效果明显，但是部分患者
5、出现了严重危胁生命的肺出血。还需要进一步试验明确它的毒性。 2 皮生长因子受体(EGFR)和靶向治疗 表皮生长因子受体(EGFR,HER1)是酪氨酸激酶HER生长因子受体基因家族中的一个组成成员,目前已知这一基因家族是起到细胞生长，细胞分化，细胞存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。临床研究也证实大多数人体癌组织中出现EGFR高表达现象,通过进一步随访表明EGFR高表达可能与癌患者的预后呈正相关。临床根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性已设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以达到阻断EGF与其受体的结合或
6、抑制酪氨激酶的功能，从而阻断EGFR信号传播途径,抑制肿瘤细胞自身分泌促使癌细胞生长及增殖的能力［5］。现已有多种抗EGFR单克隆抗体及酪氨激酶的抑制剂作为抗癌药物而应用于临床,其中包括单克隆抗体cetuximab(erbitux),小分子抑制剂gefitinib(iressa),erlotinib(tarceva)。Rosell等［6］也提出EGFR单克隆抗体(C225)可提高非小细胞肺癌患者对氟尿嘧啶(52FU)泰素帝等化学药物以及化疗联合放射性治疗的敏感性。GefitnibGefitnib(ZD1839,Iressa;astraZe
7、neca,ington,DE)是一种苯胺喹唑啉化合物,也是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂,是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物,作为NSCLC二线或三线治疗药物。Gefitinib通过抑制EGFR传导通路发挥抗肿瘤作用,因而EGFR通路各信号传导分子一直是研究的重点。Iressa临床使用推荐剂量为250mg/d或500mg/d治疗。64%患者症状缓解出现在用药后第8天,客观缓解程度与症状改善程度明显呈正相关,有客观疗效患者症状改善率69%，疾病稳定患者症状改善率70%。研究显示低剂量与高剂量疗效相当,而副作用低剂量组明显减少［7］。主要的副作用
8、为痤疮样皮疹，轻至中度腹泻，肝毒性，间质性肺炎等。 3 LAK细胞与靶点治疗Rosenberg等［8］ 在1985年首次报道使用IL2和LAK细胞治疗晚期恶性肿瘤取得明显疗效后，IL2/L
