肺癌生物标志物与靶向治疗研究进展

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1、目前，含钳两联方案仍是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准方案,然而其有效也只有20%〜40%,术后辅助化疗患者5年生存率也仅提高5%左右。如何提高化疗和靶向药物的疗效，是我们面临的重耍问题。近几年来，一些生物标志物用于非小细胞肺癌的预后及疗效预测，具冇一定的实用价值。EGFR基因突变、扩增和蛋口表达：2004年发表在《科学》和《新英格兰医学杂志》上的两项研究显示，EGFR基因突变(18至21外显子区，尤其是19外显子缺失和21外显子L858R突变)MEGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的疗效密切相关，吉非替尼对EGFR基因敏

2、感突变的患者有明显的疗效。而2005年Cappuzzo等研究显示EGFR基因扩壇可以预测TKI疗效，BR.21的研究结果也显示EGFR扩增能有效预测TKI疗效。二者哪一个能更好的预测疗效？随后的多项人型临床研究显示，无论对于东方人或西方人，EGFR基因突变的预测价值更大。2008年ESMO年会上，Mok报告了一项是来自东亚的IPASS研究，该研究将非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者随机分为吉非替尼或紫杉醇/卡钳组进行一线治疗，共入组1217例患者，结果显示吉非替尼组的进展风险较化疗组下降26%(P<0.0001),亚组分析显示吉非替尼组EGFR突

3、变者的有效率高达71.2%,而野生型患者有效率只有1.1%,EGFR突变者PFS也明显优于化疗组(HR=0.48,P<0.0001)o另一项来自西班牙肺癌研究组(SLCG)在2507例晚期肺癌患者的肿瘤组织标本中，共检测出了358例EGFR敏感突变(19或21外显了突变)患者，应用丿也罗替尼治疗，其中接受一线治疗者112例，二线治疗者104例，结果显示客观缓解率为70.6%,PFS和0S分别达到了14个月和27个月，该研究证实EGFR突变对西方肺癌患者生存期同样具冇较好的预测作用。EGFR突变检测比较繁琐，如何简化其过程，是FI前面临的一

4、个突出问题。在第13界世界肺癌大会上，Hirsch等介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织屮突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%,敏感性高达92%。此结果令人振奋，但仍须在大规模的人群中进行验证。对于EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者，多数在6-10个月后出现继发性耐药，目前研究较多的与之和关的基因包括T790M突变和c-MET基因扩增。2002年Kobayashi等在一例吉非替尼完全缓解后2年复发患者中检测出EGFR外显子2

5、0区基因突变，即T790M突变，导致EGFR结构发牛变化，使EGFR-TKI-^其结合受阻。此后研究发现这种突变多数发牛在EGFR19外显子缺失的患者，其发牛率占继发耐药病例的50%左右。2007年Engelman等首次在细胞系中发现MET扩增引起ERBB3信号转活化是吉非替尼抵抗的重要原因，其在TKI耐药者中的发生率为20%左右。肿瘤组织中EGFR免疫组化是最早用于临床预测的，基础研究显示EGFR蛋白过表达与患者的生存期短相关。但众多的研究显示其与TKI的疗效相关性并不密切。冃前多不认为其可以预测TKI疗效。抗EGFR单克隆抗体对于晚期

6、的结直肠癌患者有一定的疗效，对于EGFRIHC阳性的晚期NSCLC患者是否有一定作用？一项III期临床试验FLEX首次证实化疗联合单抗优于单独化疗的(2009,Lancet),在该项研究中，1125例IHC阳性的晚期NSCIC患者按1：1随机分为四妥昔单抗/化疗组(n=557)和单独化疗组(n=568),两组的PFS均为4.8个月，但联合组的OS比化疗组延长了1.2个月(P二0.044)。另外，还观察到第1个周期出现皮疹的患者疗效较好，KRAS突变与西妥昔单抗的疗效无关。KRAS基因突变Linardou等进行了一项关于RAS突变与EGFR

7、-TKI反应的meta分析,从252篇检索文献屮筛选出17篇可评价研究，累计病例1008例，结果显示KRAS基因突变与TKI低反应性明显相关(特异性94%)。这一研究提示KRAS基因突变可能与TKI原发耐药有关。2009年在第13界肺癌大会上，美国的Junichi报告了KRAS基因突变、扩增和KRAS的牛物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的牛物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变,5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因

8、扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋片活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。