炎症因子与动脉硬化

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1、炎症因子与动脉硬化【关键词】炎症因子（冠状）动脉硬化是慢性炎症反应，这在心血管疾病的研究中，正逐渐引起人们的关注。高血压、糖尿病、脂蛋白紊乱及病原体感染等多种危险因子涉及了动脉慢性炎症的病理过程［1］。了解这一炎症反应过程的发生、发展及促进因素，有助于预防并控制冠心病的发展过程。本文旨在讨论这一炎症过程中的介导因子的激活及在动脉硬化过程中的作用，分别与高血压、高血脂、糖尿病及感染性疾病的关系。1炎症介质的激活已证实活化能调节多种炎症和免疫基因表达的重要转录因子NF-KB是动脉硬化的启动因子，Brand［2］

2、使用单抗（mAb）辨识NF-KBP65亚基上I-KB结合区，发现AS病灶粥瘤内膜、中膜的SMCs（血管平滑肌细胞）、巨噬细胞、EC（内皮细胞）里面均有活化的NF-KB。静息状态下，NF-KB与其抑制亚单位（IKB）结合与胞浆中，NF-KB的激活主要是通过降解IKB来实现的。各种危险因子（高脂血症、高血糖、糖尿病、感染源等）通过细胞膜激活IKB激酶，使IKB磷酸化，然后与多个泛素结合，进而由蛋白激酶降解NF-KB游离于胞浆中，胞浆中的NF-KB易位至细胞核，与脱氧核糖核酸（DNA）分子炎症反应调节蛋白的基因中

3、的启动因子区域NF-KB结合点相结合，调控各种炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、IL-1、IL-6、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子（ICAM-1）、E-选择素趋化因子MCP-1等。而IL-6通过放大白细胞的集聚而起到对局部炎症反应的刺激作用［3］。伴随炎症反应到纤维增生过程，许多细胞（单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞）均可产生IL-6，它激活AS斑块中的T淋巴细胞，后者产生干扰素，促使平滑肌细胞（SMC）凋亡，促进斑块不稳定性，导致斑块破裂。IL-6还调节肝脏产生急性期

4、蛋白（CRP），而CRP已被证实在冠脉综合征中有意义［4，5］。2脂质紊乱与炎症介质Calare［6］等将人类LDL颗粒注入鼠模型中，发现这些脂蛋白定居在动脉壁上，产生氧化修饰反应，同时伴有内皮细胞NF-KB依赖性基因表达。血管壁氧化脂质激活过氧化物酶体增值蛋白活化受体（PPARS）调节血管基因表达，这类受体属核受体家族，它们调节脂质和糖代谢，影响细胞分化和凋亡。PPAR-r又导致脂肪细胞分化，促进脂质沉积，脂肪酸和花生四稀酸是PPAR天然配基，低脂血症纤维、抗糖尿病的glitasones分别是PPAR-r

5、、PPAR-α合成配基。氧化LDL成分可能激活PPAR-r，调节巨噬细胞基因表达，导致泡沫细胞形成。另外，PPAR-α存在于人类主动脉的平滑肌细胞中［7］。3高血压时AngⅡ诱导炎症的机制作为血管收缩剂的AngⅡ在高血压患者中明显升高。AngⅡ诱导依赖氧化应激和NF-KB激活的内皮细胞（ECS）、血管平滑肌细胞（VSMCs）的炎症反应［8］。近年来国外学者发现AngⅡ可促进血管EC产生粘附分子:用AngⅡ和人脐静脉内皮细胞进行孵育4h，发现ICAM-1表达明显升高，同时作者将AngⅡ注入12例高血压患者及8

6、例正常人后，观察ICAM-1的动态变化，并与安慰剂对照，结果AngⅡ注射组的ICAM-1明显升高，Northernblot亦显示信使RNA（核糖核酸）表达亦明显升高，表明AngⅡ通过刺激粘附分子分泌参与AS的发生。1999年，Kranzhofer发现AngⅡ可引起SMCIL-6升高，作者将AngⅡ与SMC孵育后发现能引起浓度依赖性与时间依赖性IL-6释放增加，RT-PCR显示其mRNA明显升高，表明了AngⅡ从转录水平调节了IL-6的产生，参与了AS的病理过程［9］。将AngⅡ与大鼠SMC及人类单核细胞株U

7、937细胞共同孵育6h，结果发现MCP-1mRNA表达明显升高，表明AngⅡ引起了单核细胞趋化因子（MCP-1）的产生，除趋化单核细胞外，对SMC亦有趋化作用、增值作用，能吸引SMC进入内膜。目前认为AngⅡ的生物学作用是通过位于细胞膜上特异受体介导的，受体有两种，分别为血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）及血管紧张素Ⅱ受体2（AT2），目前认为AngⅡ与AT1结合后通过和转录因子NF-KB激活炎症介质。4糖尿病和糖基化终末产物（AGEs）与受体的效应非酶型的糖基化蛋白增加AGEs形成，AGEs与受体结合促成细胞内

8、氧化反应，使培养内皮细胞激活NF-KB，促进细胞表面VCAM-1等粘附分子表达，促进白细胞与内皮粘附，促进平滑肌细胞增值，使血管内膜壁增厚［10］。5感染源与AS炎症AS的粥样斑块内炎性细胞聚集，其中主要为巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞，目前人们对于微生物在其中所起的作用日益关注。巨细胞病毒、幽门螺杆菌、肺炎衣原体（CPn）、特异性免疫复合物等在冠心病患者中被检测到［11］，说明慢性感染可能在粥样硬化中起作用。迄