抗体工程制药

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1、第四章抗体工程制药教学目标：掌握抗体药物制备的基本原理和技术。教学要求：了解免疫现象和抗体药物制备的发展简史，了解基因工程抗体和抗体工程技术的基本内容；理解抗体药物的结构和生物学活性与单克隆抗体靶向制剂的研究意义；掌握单克隆抗体的基本概念与制备原理和鼠源性单克隆抗体的改造方法。教学重点：单克隆抗体的基本概念与制备原理和鼠源性单克隆抗体的改造方法。教学难点：抗原表位的概念、单克隆抗体的制备原理。Contentsofchapter41、概述2、单克隆抗体的制备3、鼠源性单克隆抗体的改造4、基因工程抗体和抗体工程GoGoGoGoGo5、抗体药物“疫”：流行性传染病，免疫即免于发生传染病。尽管近代

2、才出现“免疫”这个词，但是人们在远古时代就已认识了免疫现象。公元前5世纪希腊半岛的战史中，描述了在传染病流行时，由患过该病的人来护理病人和埋葬尸体的事例。公元384年，晋朝葛洪在《肘后备急方》中记载“疗狂犬咬人方，乃杀所咬犬，取脑傅之，后不复发”。4.1抗体工程制药概述1、有关免疫学知识免疫是机体对异种、异体及自身物质所产生的反应，即机体“自我识别，排除异己”，以达到自身稳定的一种复杂的生理性保护，并且与人体的胚胎发育、疾病发生、衰老等一系列的生命过程有密切关系，是人体进化的结果。免疫学是研究人类和实验动物体内、外免疫反应的本质及其变化规律的科学。免疫系统是由淋巴器官（胸腺、骨髓、淋巴结、

3、脾和扁桃体）、淋巴组织以及免疫细胞（淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞）借助血液和淋巴循环相互联系而组成的功能系统。T淋巴细胞（表面有抗原识别受体）巨噬细胞B淋巴细胞（表面有抗原识别受体）人体内三种主要的免疫细胞巨噬细胞B细胞T细胞抗原识别受体目标对象作用方式无有（表面有1000个抗原识别受体，有特异性）有（表面有10万个抗原识别受体，有特异性）几乎所有的抗原类物质如细菌、病毒、衰老细胞。体液中的抗原（部分病毒除外），如细菌。吞噬或感染了病毒等抗原的细胞、外来器官等。吞噬产生抗体释放细胞毒素三种免疫细胞的比较外源蛋白、细菌、病毒等抗原B细胞作用过程(体液免疫)浆细胞B细胞产生抗体抗体使抗原失去活性

4、特异抗原识别受体T细胞作用过程（细胞免疫）感染了抗原的细胞或吞噬了抗原的巨噬细胞，外来细胞。T细胞活性T细胞产生细胞毒素攻击受感染细胞。受感染细胞死亡自然被动免疫母体的特异性抗体IgG通过胎盘或初乳中的分泌型IgA进入胎儿体内或婴儿体内，使胎儿或婴儿被动的获得母体抗体的方式。婴儿在出生后6个月内很少得传染病，是从母体获得被动免疫的结果。自然自动免疫在自然条件下，人体被病原体感染后所获得的免疫力。这种免疫可以通过得传染病获得，也可经过隐性感染获得。宋朝（十一世纪）时吸入天花痂粉预防天花；明代（公元十七世纪七十年代左右）接种“人痘”，预防天花；十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner种“牛痘”预

5、防天花。病原菌致病与疫苗十九世纪中叶，显微镜的改进导致病原菌的发现；1850年在羊的血液中看到炭疽杆菌；Pasteur证明实验室培养的炭疽杆菌能使动物感染致病；Koch提出病原菌致病的概念；正式认识Jenner的接种牛痘苗、预防天花的科学性和重大意义。人工自动免疫用人工接种的方法向机体输入抗原性物质，使机体自己产生特异性免疫力。免疫力出现较慢，人工接种后需经1～4周诱导期方可产生；但维持时间达半年到数年不等，主要用于传染病的特异性预防。白喉造成人类疾病有2500年的历史，十八世纪初，在新英格兰的白喉大流行，使得2.5％的人口死亡，有三分之一的儿童死亡。在类毒素治疗发明之前，白喉是15岁以下

6、儿童的三大死因之一。1884年，首次分离出白喉杆菌，白喉杆菌是一种革兰氏阳性杆菌，在有氧及37℃的环境下，生长良好。人的鼻咽部若受到白喉杆菌感染，会产生毒性很强的外毒素，抑制正常细胞蛋白质合成，引起局部组织破坏及形成白色膜状物，毒素可经由血液到达全身，主要造成心肌炎、神经炎，血小板低下及蛋白尿。十九世纪八十年代后期，发现白喉杆菌经其分泌的白喉外毒素致病；随后发现再感染者的血清中有“杀菌素”----抗体；1890年，Behring和Kitasato用白喉抗毒素治疗白喉病人。Behring（德）和北里柴三郎(日)用白喉脱毒外毒素注射马等动物，在动物血清中发现了一种能中和白喉外毒素的物质，称为抗

7、毒素。以抗毒素对白喉患者进行治疗，发现此种中和毒素的能力能被动地转移给正常动物，使后者获得抗白喉毒素的免疫力，因此称这种方法为人工被动免疫法。此后很多人从免疫动物或传染病病人血清中发现了多种能和微生物或其产物发生结合反应的物质，通称为抗体，而引起抗体产生的物质称为抗原。抗原和抗体因能发生特异性结合，为诊断传染病建立了血清学诊断方法。此二人在1901年共同获得诺贝尔生理和医学奖。人工被动免疫采用人工方法向机体输入由他人或动