基因甲基化在结直肠锯齿状腺瘤癌变中作用的研究进展

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1、基因甲基化在结直肠锯齿状腺瘤癌变中作用的研究进展崔莹，武金宝(内蒙古科技大学包头医学院，包头014040)基金项目：木课题受内蒙古自治区科技厅社会发展项目(20110501,20120403)和内蒙古自然基金(2013MS1106,2015MS0854)摘要：锯齿状腺瘤癌变途径被认为是除了传统成瘤途径的乂一重要癌变通路,结直肠癌的发牛和发展是一个多基因、多阶段、多因素的复杂过程，在结育•肠锯齿状病变中可以检测到多种基因的改变，如启动子区高甲基化、基因突变等，正确认识这些基因的改变可以指导医师发现早期癌前病变，以达到早期预防、诊断、治疗的目的。关键词：锯齿状腺瘤，甲基化，基因突变结直肠癌(co

2、lorectalcancer,CRC),为高发病率恶性肿瘤，其发牛率呈现逐年上升及年轻化的趋势。具2014年全球癌症统计结果显示目前结直肠癌发病率居恶性肿瘤的第4位，死亡人数约占全部恶性肿瘤死亡总人数的8%。长期以来国内外学者对结直肠癌癌变机制进行着广泛而深入的研究，目前普遍认同有三种途径可导致癌变，即所谓的“腺瘤■癌变”途径⑴、"denove癌”途径和“锯齿状腺瘤癌变”途径[2,3],而“增牛性息肉■锯齿状腺瘤■腺癌”途径是近年来研究的新热点。结肓肠锯齿状病变(colorectalserratedlesion)作为CRC的癌前病变，有研究认为，35%的结肠癌来自锯齿状腺瘤⑷。锯齿状腺瘤(s

3、erratedadenomas,SA)兼有增牛性息肉(hyperplasticpolyp,HP)锯齿状腺体的结构特征和腺瘤性息肉(adenomatouspolyp,AP)上皮异型增牛的细胞学特点，其发牛和癌变是一个多基因改变渐进性累积的复杂过程，木文就有关锯齿状腺瘤的分子牛物学研究进展做一综述，旨在加强对这一独特病变类型的认识。大量研究表明，对某一基因的启动子区进行表观遗传学的甲基化修饰，将会引起该基因转录活性的明显改变。基因异常甲基化可分为A型和C型2个亚型，其中的C型甲基化可导致与抗肿瘤相关的基因沉默、蛋白表达下降，从而影响肿瘤的发生、发展⑸。CDX2是胃肠胚胎遗传通路中的一种特异性核转

4、录因子，定位于13号染色体,与之对应的CDX2蛋白以转录因子的形式调节DNA的表达。Mochizuka等⑹通过对15例增生性息肉、29例广基锯齿状腺瘤、12例传统锯齿状腺瘤和16例普通腺瘤的研究后发现，CDX2蛋白表达在增生性息肉和广基锯齿状腺瘤中明显低于传统锯齿状腺瘤和普通腺瘤。其与Park等⑺和Boda等⑻的研究共同表明，传统锯齿状腺瘤中CDX2基因甲基化率明显高于增生性息肉；CDX2蛋白在传统锯齿状腺瘤中的阳性表达率显著低于增生性息肉。所以，可以认为CDX2的甲基化为大肠癌癌前病变的有用标记物。h-MLHl是一种错配修复基因，定位于3号染色体，研究发现，h-MLHl启动子区高甲基化状态

5、可使该基因沉默，导致h-MLHl蛋白表达下调，是CRC发生的重要分子事件。Kim等⑼运用MSP检测56例SSA/P中h・IVILHl基因启动子区超甲基化的表达率,结果为73.2%oPso-faki等［10］检测了262例CRC标本，发现13.4%的标本发生h-MLH1甲基化。Dhir等［11］发现在所有的癌前胃肠道腺瘤中均岀现频繁甲基化，但HP甲基化出现不频繁，所以认为h-MLHl基因的甲基化可以作为检测早期胃肠道癌前病变的标志。MGMT是一种DNA损伤修复基因，定位于10号染色体，其产物06■甲基鸟卩票吟・DNA■甲基转移酶能防止细胞DNA发生突变，并可以修复损伤的DNAoMakinen等

6、［12］运用MSP检测56例SSA/P（20例不伴异型增生和36例伴异型增生）中MGMT、h-MLH-l>APC、pl6、MINT1、MINT2基因启动子区甲基化率，分别为69.9%、73.2%、37.5%、76.8%、71.4%和58.9%。研究发现，结直肠锯齿状病变中MGMT基因启动子CpG岛甲基化在HP、SSA/P和TSA中呈递增趋势，MGMT蛋白表达在HP、SSA/P和TSA中呈递减趋势，MGMT基因甲基化可能导致MGMT蛋白表达下调，与结直肠锯齿状病变的发生、发展密切相关。P16是一种细胞周期调节因子，基因定位于9号染色体，其编码的"6蛋白即细胞周期蛋白和抑制蛋白，对细胞周期依赖激

7、酶(CDKs)起正常负平衡的调节作用［13］oKim等［14］运用MSP检测45例HP(30例MVHP,11例GCHP和4例MPHP)中pl6基因启动子区甲基化的情况，结果甲基化率为60%。以及Makinen等［13］的研究可见在多种肿瘤相关基因甲基化率中，pl6基因甲基化率在SSA/P中比较高，表现为广泛的DNA甲基化，所以pl6基因甲基化也可能是一个早期事件。RUNX3基因是一种新发现的抑癌基因，定位于1