血管紧张素ⅱ与肾脏血管结构重塑

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1、血管紧张素II与肾脏血管结构重塑摘要：肾脏血管结构重塑同肾小球硬化，肾间质纤维化的发生发展密切相关。Angll参与丫这一过程，并通过炎症反应、调节生长/凋亡、ECM重塑以及影响VEGF等血管生长因子发挥重要作川。这从另一侧妞力应用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂千预肾脏纤维化进程提供了强有力的证据。无论原始的病因如何，慢性进展性肾脏病发展到终末期特病(end-stagerenaldiseases，ESRD)的共同病理学特征是肾小球硬化和肾小管间质纤维化。肾脏是一个具有丰富血管的器官，血管结构的改变无疑会影响肾脏

2、的结构和功能。最近几年，有关肾脏血管结构重塑以及其在慢性进展性肾脏病过程屮的作川引起了不少学者的重视［己有研宄表明，血管紧张素II(angiotensinII，Angll)作力背素一血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem，RAS)的重要组成部分参与了肾脏血管重塑过程。本文就Angll在肾脏血管结构重塑屮的作用作一综述。1.肾脏血管重塑的概念肾脏的血管根据其解剖结构的不同，可以粗略的分成大血管和微血管，大血管主要是指肾小球前血管；而微血管主要包括肾小球毛细血管和小管周围毛细血管(peritubula

3、rcapillaries,PTCs)。所谓肾脏血管结构重塑是指肾脏血管针对外源性成内源性损伤发生的适应性变化。而肾脏这种结构的重塑通常有两种结局，一种是趋向结构功能的恢复(healing),另一种是纤维化(scarring)。决定其®终走向的因素有待于我们进一步认识。现在已经发现大血管、微血管结构的重塑存在差异［21,以下分别说明：1.1.肾脏微血管结构重塑关于肾脏纤维化过程中微血管结构的重塑已经获得了大量的证据，Yamanaka等报道m在残余肾大鼠模型早期都存在肾小球毛细血管内皮细胞的增殖。然而，不幸的是，这种增殖反应并

4、未持续，继而由于潜隐的凋亡反应，使得内皮细胞进行性丢失。Kang等在老年肾模型和残余肾模型中也证实了肾小球毛细血管内皮细胞的丢失及肾小球毛细血管数量的减少［41(51O在肾间质中也有同样的发现，Choi及其同事161对32位患有不同类型慢性小管间质疾病的患者进行分析，结果显示：同正常对照组相比，PTCs的数量下降至对照组的41%—55%，而PTCs的长度下降至对照组的55%—88%。形态学分析显示PTCs发生了不规则的排列、P、J皮细胞肿胀、基质膜(glomerularbasalmembrane，GBM)发生增厚或者断裂。

5、Yamanaka等171给雄性W-K大鼠静脉内注射兔抗鼠GBM抗体(50MglgG•100g_1),诱导抗GBM肾小球肾炎模型，在第3周就观察到了PTCs的减少。然而，另有报道，在手术切除成年小鼠75%的肾单位后，肾皮质PTCs的数量增加，同时伴有内皮细胞的增殖，而不是毛细血管数量的减少。作者分析，这可能与实验动物的种系、年龄、肾单位减少的部位以及损伤后所选择的观察时间点相关［81。1.2.肾脏大血管结构重塑有关进展性肾病屮肾脏大血管重塑的报道相对较少。在残余肾模型中

6、91，肾小球前血管出现内皮细胞、平滑肌细胞(smoot

7、hmusclecells,SMC)的增殖和血管中膜的增厚。在抑制NO系统后，这些变化变得更加明品。国内陈香美等n()I总结分析了1005例IgA肾病肾脏血管病变与临床、病理的关系，结果发现549例(54.6%)具有不同程度的血管病变，表现为血管壁的增厚、透明样变以及管腔狭窄。进一步分析发现，血管病变及其程度与高血压、血肌酐增高、明显肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化密切相关。1.3.肾脏血管结构重塑对肾脏功能的影响肾小球毛细血管内皮细胞的丢失能够直接影响肾小球的滤过，同时可以激活血小板和凝血系统，这些变化同肾小球毛细血管的

8、塌陷及肾小球硬化的发展相关。而PTCs的减少将影响小管和间质细胞氧和营养物质的供给。大血管重塑将导致肾脏灌注下降、RAS及环加氧酶2激活。这些都同肾脏纤维化相关。有趣的是，毛细血管丢失和PTCs丢失的程度同肾小球硬化和间质纤维化的程度有关，进一步研究发现PTCs的丢失先于小管间质纤维化，而肾小球毛细血管丢失则与肾小球硬化同步m。来自实验室和临床的数据证实了上述联系。对32位患有肾小管间质疚病的患者分析发现

9、61，PTCs的密度同近端小管的密度呈正相关，而与间质的容量呈负相关，PTCs减少的区域集中于严重萎缩的肾小球IX域和

10、大面积间质纤维化区域。肾脏血管的病变已不仅仅是肾小球硬化和间质纤维化的伴随现象，可能是一些肾脏病进展的始动因素。2.AngII参与肾脏血管结构重塑的证据Angll是一种重要的血管活性物质，对于血管的结构有着重要影响。体外实验显示，SMC在含AngU(100ng/ml)的培养液中孵育48小时，SMC出现了