药物体内生物转化活性变化

《药物体内生物转化活性变化》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、活性物质生物转化的类型　 生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为第一相反应。结合反应称为第二相反应。一般来说，激素样活性物质先进行第一相反应进行转化，如果活性的改变未能达到目的，或极性依然较弱，则启动第二相反应，但有些活性物质可直接进行第二相反应。　 一、第一相反应：氧化、还原与水解 1.氧化反应 　肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如加单氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。注意：微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，它是由细胞内质网的碎片形成的，因此，

2、微粒体相当于细胞内的内质网部分。　(1)加单氧酶系: 此酶系存在于微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。由于一个氧分子发挥了两种功能，故将加单氧酶系又叫做混合功能氧化酶。又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶。反应通式如下： RH+O2 +NADPH+H+ → R-OH+NADP+ +H2O 例如苯巴比妥（一种具安眠活性的药物）的苯环羟化后，极性增加，催眠作用消失（图10-2-1）。　图10-2-1 苯巴

3、比妥羟化灭活 　加单氧酶系的羟化作用非常广泛，例如维生素D3在肝脏和肾脏经2次羟化后形成活性的1,25-(OH)2-D3，类固醇激素(肾上腺皮质激素、性激素)和胆汁酸的合成都需要羟化过程。应该指出的是，有些致癌活性物质经羟化后失活，但另一些无致癌活性的物质经羟化后会生成有致癌活性的物质，如多环芳烃经羟化后就具有了致癌活性，还需通过其他生物转化形式进行转化灭活。因此，生物转化是转化而不是解毒！　(2)胺氧化酶系: 此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化活性物质胺类的氧化脱氢，生成相应醛类。反应通式如下： R-CH2-NH2 +O2 +H2O → R-CHO

4、+NH3 +H2O2 2H2O2 → 2H2O+O2              胺类物质是由氨基酸脱羧基作用产生的，胺类物质具有生物活性。例如由谷氨酸脱羧产生的γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，在临床上可用于减轻早孕反应；组氨酸脱羧产生的组胺是一种强烈的血管舒张剂，并能增加毛细血管的通透性，创伤性休克和炎症时会引起组胺的释放；色氨酸脱羧后产生的5-羟色胺是一种抑制性神经递质，并对外周血管有刺激收缩的作用；鸟氨酸等脱羧作用后产生的多胺（精脒、精胺）是调节细胞生长物质，在旺盛分裂的癌细胞中多胺含量较高。胺类物质的另一个来源是肠道中的氨基酸经细

5、菌的脱羧基作用产生并被吸收入血，如尸胺、腐胺，这些是有活性的毒性物质。　(3)醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH），均以NAD+为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸（图10-2-2）。图10-2-2 醇脱氢酶与醛脱氢酶的作用 　乙醇作为饮料和调味剂广为利用。人类摄入的乙醇可被胃（吸收30%）和小肠上段（吸收70%）迅速吸收。吸收后的乙醇90%~98%在肝脏代谢，其余在肾脏进行代谢。人类血中乙醇的清除速率为100~200mg/h·kg体重。酒精有轻度的麻醉（喝酒解乏）、能增强自信心（酒壮英雄胆

6、）、心率加快、皮肤充血（面红耳赤）导致皮温升高（喝酒御寒）、恶心呕吐等生理效应，饮酒过量会导致这些效应放大而使人在意识和行动上失去自我控制。这些作用效果其实并不完全是由乙醇直接导致的，很多是由乙醇脱氢氧化产物乙醛刺激机体产生肾上腺素、去甲肾上腺素等产生的生理反应。　醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）在人类中存在多态性（同工酶）。ADH为二聚体，有3种亚基αβγ，成人主要是β二聚体，多数白种人是活性较低的β1β1，90%的黄种人是活性较高的β2β2，加之白种人ALDH活性较高，而黄种人约50%的ALDH活性较低，因此黄种人饮酒后能快速生成乙醛，约

7、一半的黄种人乙醛氧化速度较慢，导致黄种人饮酒后乙醛浓度升高。显然，黄种人与白种人在同等条件下更容易导致酒精中毒。长期过量饮酒由于加重肝脏生物转化的负担而影响肝脏功能。　2.还原反应　肝细胞微粒体内存在的还原酶，主要有硝基还原酶和偶氮还原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类。还原反应所需的氢由NADH或NADPH提供。如氯霉素被还原而失效（图10-2-3）。图10-2-3 氯霉素还原灭活                 3.水解反应　肝细胞微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分别催化酯类、酰胺类和糖苷类化合物水解。例如镇痛药

8、物乙酰水杨酸（阿斯匹林）通过水解作用而失活（图10-2-4）。图10-2-4 阿司匹林的水解灭活    功能