药物生物转化.ppt

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1、药物的生物转化（Biotransformation）药物的生物转化含义药物代谢反应（drugmetabolism）反应，即是药物的生物转化是指药物在生物体内发生的有机化学反应。产物称之为代谢物药物生物转化反应的由来1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代研究表明每个体细胞均有生物转化能力。药物生物转化反应的主要器官肾、肠、肺、血液、皮肤、肝脏。肝脏含有大部分代谢活性酶。酶的分布：肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。肝脏中存

2、在的几种重要的生物转化酶细胞色素P450（cytochrome450）NADPH-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytP450－reductase)环氧化物水合酶（epoxidehydrataseUDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronyltransferase)谷胱甘肽－S-转移酶（glutathion－S-transferase）醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase）药物生物转化反应类型PhaseI反应在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的氧化、还原、水解反

3、应）。结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。PhaseII反应PhaseI反应初级代谢物与体内物质结合。结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排泄PhaseI反应主要为氧化反应肝脏微粒体单加氧酶（monooxygenase）催化反应（即P450同功酶）主要的氧化代谢反应酶类底物反应类型单加氧酶芳香族化合物羟基化脂肪族化合物羟基化N-O-S-原子脱烷基化胺脱氨氧化醇脱氢酶醇醇氧化醛脱氢酶醛醛氧化芳香结构的羟基化保泰松N-O-脱烷基化脱氨氧化醇氧化醛氧化PhaseII反应-结合反应(c

4、onjugation)药物生物转化中主要的结合反应转移酶内源性物质结合基团UDP－葡萄糖醛酸转移酶活化的葡萄糖醛酸羟基、氨基、羧基、巯基硫酸转移酶活化的硫酸羟基N－乙酰转移酶活化的醋酸伯氨基甘氨酸－N-酰化酶甘氨酸羧基谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽亲电结构、巯基葡萄糖醛酸基团的来源：脲嘧啶二磷酸葡萄糖经氧化形成。活性形式为UDP-－D－葡萄糖醛酸谷胱甘肽结合反应的生理学含义谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu）谷胱甘肽结合反应举例体内药物生物转化反应的特点底物非专一性的生化反应氧化反应占据主要地位大部分代

5、谢物的水溶性增强代谢反应的竞争性与序列性相结合药物代谢酶系几乎能够对无限结构变化的分子的特定部位与官能团发挥作用。相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应）酶促反应速度较慢（提供了多数药物发挥作用的作用时间。从生物学的角度出发：动物机体是一个反应器，它的基本原则是碳原子的受控氧化。低氧化态的碳原子的氧化是动物机体的重要能源。对大多数药物来讲：低氧化态的碳原子是其分子的基本组成成分。因此，药物的氧化过程占据主导地位。前提条件：进入血液循环系统的药物和其他异体化合物，只有具有一定的水溶性时，才能

6、以溶解的形式随尿·、胆汁、或其他排泄液排除体外。多数异体化合物是是脂溶性的不经生物转化代谢为较高水溶性的产物，结果将导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。糖精和色氨酸，有异常高的水溶性，可直接排除。药物分子进入体内，可能经历的生物转化过程一般要受到药物分子本身的各种官能团和结构因素的影响。对每一种药物而言，只产生一种代谢产物的例子很少。药物生物转化反应是竞争性与序列性反应并存的复杂模式。总结药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、水溶性的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生物解

7、毒。少数药物代谢产物的活性高于母体药物，我们称之为生物活化。生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强，我们称之为生物毒性化例如：磺胺药物百浪多息体外无抗菌活性，通过生物转化释放出活性代谢物磺胺。过去一般认为生成葡萄糖苷酸结合物是代谢灭火的最有效机制。近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物6－O－葡糖苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物，包括药物分子上的C,N,S等由细胞色素P450氧化形成的亲电活化产物对药物生物转化过程的认识与理解，使人们在药物设计中

8、可能有针对性地对药物分子进行改造，控制或利用药物在体内地转化反应，优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降低毒副作用，方便使用等目的。