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1、雌激素、雌激素受体与甲状腺癌的研究进展潘倍倍孙治君(通讯作者)(重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺胰腺外科400010)【中图分类号JR736.1【文献标识码】A【文章编号］1672-5085(2013)02-0111-03【摘要】雌激素受体(estrogenreceptor,ER)是重要的肿瘤标志物，为雌激素依赖性肿瘤的内分泌治疗提供重要依据。由于乳腺癌ER阳性病例给予抑制疗法取得很好的疗效，故使人们关注其在非靶器官肿瘤的发牛、发展中的作用及其是否同样可以在非靶器官阳性病例应用抑制疗法。国内外研究
2、均表明，雌激素能够通过雌激素受体促进甲状腺组织对TSH的敏感性，从而对甲状腺肿瘤的发牛和发展有一定影响。木文综合近年文献，就雌激素受体的分子生物学特性及其与甲状腺癌的关系综述如下。【关键词】甲状腺癌雌激素雌激素受体甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的1.5%,占全部头颈部癌肿的1/3,是内分泌系统中发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤。近年来，甲状腺癌的发病率显著增高，己经成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一⑴。有统计研究表明，2010年在美国，有33930例女性患者和10740例男性患者被诊断为甲状腺癌，其中169
3、0例患者死亡。甲状腺癌中分化较好的乳头状癌占80%,其十年生存率为90%,然而有10%的人将复发，且TNM分期III期和IV期的甲状腺癌仍然有20・30%的死亡率，对于复发的、晚期的、恶性程度高和局部切除不尽的患者，采取手术治疗与1131治疗的预后较差，且有少数病人不能进行手术治疗，而甲状腺癌对化疗不敏感，缺乏全身治疗手段，故需进一步研究甲状腺癌的发病机制，寻找治疗的新方法。甲状腺癌的发病率存在明显的性别差异，女性是男性的3・5倍，这种差异可能与雌激素的作用有关，提示甲状腺癌可能为性激素依赖性肿瘤。
4、1、雌激素、雌激素受体概述雌激素受体(estrogenreceptor,ER)属配体调控的當体激素受体超家族成员，是介导雌激素发挥生物效应的特异结合蛋白，具有生物活性，ER基因定位于q24和q27之间的第6对染色体的短臂上，由8个外显子组成。分两个亚型，即ERα和ERβ,由各自的基因编码(ESR1和ESR2),具有不同的CDNA和蛋白质分子结构，发挥不尽相同的生物学作用。人体内雌激素主要有四个来源[2],第一个是17-βllffi二醇，是其中数量最多以及受体亲和力最高
5、的―个，于绝经前由卵巢的卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞产生，停经前随着月经周期的变化，血液循环中雌二醇的浓度从20pg/ml到200・400pg/ml,停经后降到20pg/ml以下。第二个内在的雌激素是雌酮，是雌二醇的代谢物，由肾上腺皮质产生的雄激素转化而来，停经后，血浆中雌二醇的水平显著下降而雌酮保持不变。第三个雌激素是雌三醇，也是雌二醇的代谢物，主要是怀孕期间由胎盘产生。第四，男性的睾丸也能分泌少量雌激素。雌激素主要通过和两个特异性受体(ERα和ERβ)结合而起生物作用，虽然雌
6、激素结合其特异受体使细胞发生许多变化，但是主要作用途径有两条：基因途径和非基因途径⑶。基因途径，即核启动的类固醇信号传送(nuclear-initiatedsteroidsignaling,NISS),是雌激素与其特异的核受体结合促使受体构象改变并二聚化，此复合物连接到靶基因启动子的雌激素反应因子上，募集来共调控蛋白(包括共激活蛋白和共抑制蛋白)，启动靶基因转录为信使RNA,并翻译为相应的蛋白，最终产生生理作用，这个途径需要几个小时。非基因途径，即膜启动的类固醇信号传送(membraneinitia
7、tedsteroidsignaling,MISS),是雌激素通过和位于质膜上的ER或其他雌激素结合蛋白结合起作用，这个途径也产生许多细胞变化如钙离子增加，多种蛋白激酶级联反应激活如MAPK,PI3K等，这个途径仅在几分钟完成，这个过程由于是快反应所以不是由新表达的蛋白来完成的。2、雌激素受体在甲状腺癌的表达及意义国内外流行病学资料显示[4],10岁以前甲状腺癌的发生率男女无明显差异，而十岁以后甲状腺癌的发生率女性明显高于男性，由于内源性雌激素的分泌在青春期即十岁左右开始增加，因此雌激素量的增加及其作
8、用的加强可能与甲状腺癌的发生有关。临床上甲状腺肿瘤、甲状腺乳头状癌均多发于女性，且20-40岁发病率最高，此吋的雌激素水平也较高，绝经后女性的甲状腺癌发病率是逐渐下降的，这些也支持甲状腺疾病与雌激素作用有关。而且甲状腺癌的发生危险性与妊娠数、口服避孕药以及应用雌激素治疗史有关，这些均说明雌激素和生殖因素与甲状腺癌的发生有关⑸。DiDomenico及Lieberman等研究均表明：雌二醇可通过与甲状腺癌组织内的ER结合，激活细胞内信号传导系统，增强基因转导，从而导致癌细
