抗高血压药物坎地沙坦酯和替米沙坦的合成研究

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1、摘要摘要本论文简述了高血压的现状以及抗高血压药物的发展状况，介绍了新型抗高血压药物血管紧张素II受体ATl拮抗剂(ARB)的作用体系，作用机制以及作用特点。重点介绍了血管紧张素II受体ATl拮抗剂类药物坎地沙坦酯和替米沙坦的降压机制和作用特点，并对其合成工艺进行了详细研究，分别设计并完成了一条新颖而且高效的合成路线。坎地沙坦酯为一前体药物，在体内经肠道吸收，完全水解为高活性的去酯坎地沙坦。具有药效强，作用时间长、毒副作用少，服用方便等特点，是治疗高血压、充血性心力衰竭的理想药物，拥有很广泛的市场前景。本论文以2一氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，设计

2、并完成了一条新颖而且高效的坎地沙坦酯避专利合成路线。首先2一氨基一3一硝基苯甲酸甲酯经过Sandmeyer反应得到2一溴一3一硝基苯甲酸甲酯，经还原后与原碳酸四乙酯反应得到2一溴一3一(二乙氧基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯，而没有以文献方式形成苯并咪唑环，得到了全新的中间体化合物，避开了专利。随后与2L(卜三苯甲基-1-氢一四唑-5-基)联苯-4-基)苄胺发生置换反应得到2一溴一3一[乙氧基[[2L(卜三苯甲基-1H-四唑一5一基)联苯一4一基]胺甲基]亚甲基氨基]苯甲酸甲酯。再与卜氯乙基环己基碳酸酯发生酯化反应得到2一溴-3-[乙氧基[[2L-(卜三苯甲基

3、一1H一四唑一5一基)联苯一4一基]胺甲基]亚甲基氨基]苯甲酸．1．[【(环己基氧基)羰基】氧基】乙基酯。最后在碘化亚铜、碳酸钾和脯氨酸的作用下发生分子内N一芳基化反应，形成2一乙氧基苯并咪唑化合物再脱保护得到目标产物坎地沙坦酯。此外，Cu催化分子内N．芳基化反应首次在合成2-乙氧基苯并咪唑中使用，为其他2．取代苯并咪唑的合成提供了一种方法。替米沙坦作为一类新型血管紧张素II受体拮抗剂降压药，具有先进的作用机理，平稳降压，不反弹，长效高效，耐受性好，靶向选择，副作用小，生物利用度高，适应性好等诸多优势，尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患

4、者。此外，替米沙坦也能对过氧化物酶体增殖物活化受体Y(PPAR-Y)发生选择性作用，因而也能用于糖尿病和心血管疾病的治疗。本论文以邻甲基苯酚为起始原料，设计并完成了一条新颖的替米沙坦合成路线。首先，邻甲苯酚经过常规方法上醛基，然后再经发烟硝酸硝化得到2．甲基4．甲酰基-6．硝基苯酚，酚羟基被硫酸二甲酯保护后与邻苯二胺环合形成非核心苯并咪唑，再利用硫酸二甲酯进行Ⅳ-甲基化得到2．(4．甲氧基．3．甲基．5．硝基苯)．1．甲基．1H-苯并咪唑。然后在浓氨水的作用下，甲氧基转化为氨基得到2．甲基．4．(1．甲基苯并咪唑．2．基)．6．硝基苯胺。在保险粉的作用

5、下，2．甲基4．(1．甲基苯并咪唑一2一基)一6一硝基苯胺直接与正丁醛环合得到关键中间体2．正丙基-4．甲基．6一(1．甲基苯并咪唑．2．基)苯并咪唑。最后与4’．溴甲基联苯．2．甲酸甲酯发生N一烷基化反应后，再皂化得到目标产物替米沙坦。通过大量的平行实验，确定最佳反应条件，以及后处理，纯化方法等对替米沙坦的合成工艺进行优化。最后对合成工艺进行放大实验，并且进行中试前批量的稳定性试验。整个工艺原料廉价，操作简单，尤其是简洁的后处理，纯化，非常适合工业化生产。目前，中国抗高血压药物市场虽然仍以钙拮抗剂和ACEI占主导地位，但由于ARB类药物具有显著的降压

6、效果，且副作用小，使得“沙坦”类药物有较好的市场准入点。在不久的东北农业大学理学博士学位论文将来，“沙坦”类新药在抗高血压药市场中将占有十分重要的位置。临床试验表明，坎地沙坦和替米沙坦的降压效果和耐受性优于其他沙坦，具有很强的市场竞争力。本研究提出一条全新的，有效的坎地沙坦酯避专利合成路线和一条新颖的，高效的替米沙坦的合成路线。整个试验中所使用的原料均廉价易得，试验操作简单方便。两条路线设计新颖，在国外内参考文献中未见报道，特别是替米沙坦，已经通过中试前稳定性试验，即将准备中试，并投入生产。因此本研究内容及成果具有较大的科研参考价值和经济价值。关键词高

7、血压；抗高血压药；血管紧张素II受体拮抗剂；坎地沙坦酯；替米沙坦；合成IIAbstractStudiesonSynthesisoftheAntihypertensiveDrug：CandesartanCilexetilandTelmisartanThisresearchbrieflydescribedthecurrentsituationofhypertensionandthedevelopmentstateoftheantihypertensivedrug，introducedactionsystem，actionmechanismandaction

8、characteristicofmcnewtypeantihypertensivedrug，a