坎地沙坦西酯的合成研究

《坎地沙坦西酯的合成研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、毋乍疆‘StudyontheSynthesisofCandesartanCilexitilDissertationSubmittedtoNanjingUniversityofTechnologyinpartialfulfillmentoftherequirementsforthedegreeofMasterofEngineeringByChiYANGSupervisor：Prof．YabingWEIJune2008坎地沙坦西酯的合成研究摘要坎地沙坦西酯(CAS：145040-37-5)是20世纪末由日本武田公司研发成功的新产品，是一种非肽类

2、AngII受体抑制剂药物，也是抗高血压一线治疗用药，具有选择性的ATII受体抑制剂，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。该药以无活性的前体药酯形式口服后，在胃肠道吸收过程中完全水解，转化为活性代谢物，发挥其降血压作用。2001年日本武田公司的坎地沙坦销售额即达到4．16亿美元，比前一年增长99．2％；阿斯利康公司的坎地沙坦销售额也达4．14亿美元，相应的也增长了41．3％。坎地沙坦西酯是市场反应普遍较好的抗高血压药物之一，因此很多药物研发机构及企业对其非专利路线的竞相研发。本文发明并完成了一条以2．叔丁氧甲酰氨基．3．硝基苯甲酸酯为

3、原料，经过Ⅳ烷基化、水解、缩合，脱保护，还原，环合共六步反应得到目标化合物坎地沙坦西酯，总收率21．8％。此外，本文在以邻硝基苯胺化合物为原料合成苯并咪唑化合物中，发现在钯碳，氢气气氛和以甲醇作溶剂的条件下使得硝基还原以及和原碳酸四乙酯环合“一锅”完成，不仅反应条件温和，而且该反应体系也适合制备对酸敏感的苯并咪唑类化合物，有效解决了以对酸性反应体系敏感的一些化合物为原料制备苯并咪唑化合物存在的问题，为拓展这种方法在有机合成中的应用，在本论文第四章中以此为条件合成了一系列苯并咪唑化合物，对这种合成方法进行了较为深入的研究和初步的探讨。以上中间

4、体及目标产物结构均经过氢核磁共振(1H．NMR)和质谱(MS)确证，部分苯并咪唑类化合物的还经过高分辨质谱(HRMS)的确证，同时本文初步研究了合成苯并咪唑类系列衍生物的反应机理，并对苯并咪唑化合物的合成条件进行了初步的优化，对这类化合物裂解规律的氢核磁共振谱特点进行了较为深入的研究，为快速有效鉴定这类化合物提供了较为有价值的参考。全部论文共合成了24个化合物，其中5个为新化合物，所有目标化合物及关键中间体均经过光谱鉴定。关键词t坎地沙坦坎地沙坦西酯一锅法苯并咪唑StudyontheSynthesisofCandesartanCilexit

5、ilABSTRACTCandesartancilexetil(CAS：145040-37-5)WaSexcogitatedbyTakedaattheendof20scentury．CandesartancilexetilisaprodrugthatishydrolyzedtocandesartanduringadsorptionfromthegaStrointestinaltract．TheagentisaselectiveAT1subtypeangiotensinIIreceptorantagonistthatseINeStolowere

6、levatedbloodpressurelevels．CandesartanworksbypreventingthebindingofangiotensinIItotheAT1receptor,resultinginblockageofthevasoconstrictorandaldosterone-secretingeffectsofangiotensinII．ThesalesvolumeofTakedahaSincreaSedto0．416billionsin2001，which99．2％muchmorethanlaStyear．the

7、salesvolumeofAstraZenecaisalsoget0．414billions，whichincreaSed41．3％thanlaStyear．Duetotheperfectmarketsales，TheUn-infi'ingingwasdevelopedbymoreandmoreorganizations．ThesynthesizeRoutesweredeveloped．ThatcandesartancilexetilWasgainedbypreparedfromethyl2-(tert—butoxycarbonylamin

8、o)·3-nitrobenzoate，carriedoutthroughN-alkylated，hydrolyzed，esterified，andthenhydrogenatio