生理药代药效动力学模型及其应用的研究

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1、摘要药物代谢动力学模型在药理学的一个重要研究内容，在描述药物研究、开发和使用等领域的应用较广。本论文在综述了国内外药代模型研究的基础上，建立了异丙酚人体的血管效应生理药代药效动力学模型，并对该模型进行了分析和应用。在综述部分，本论文从生理化的角度介绍了药代模型的发展过程，得出目前的研究方向是结合药效的生理药代动力学(PBPK／PD)模型。以异丙酚为研究药物，根据现有模型未考虑药物产生的血管效应的缺点，提出了建立血管效应的PBPK／PD模型。在模型的建立过程中，我们采用混杂建模技术，对不同器官分别作了细化和简化，使模型的复杂程度适中。模型参数

2、大多选用实验测量值和真实的生理值，使模型参数具有真实的生理意义。另外，模型中还包含了脑电双谱指数(BIS)的描述，以表征麻醉深度。模型建立完成后，仿真结果和实验结果符合得较好，模型正确可靠。模型结构分析中，研究了组织器官等各模型组成部分对B1S的作用，比较了各部分对整体的影响大小。在模型灵敏度分析中，模型中重要部分的生理参数值采用不同的值，比较了动脉血药浓度对此的灵敏度。最后，对模型的应用进行了研究。在TCI中应用的研究中，分析了目前基于传统的房室模型的TCI不足，提出了采用PBPK／PD模型可以提高TCI的性能，并以3个例子进行了说明。在

3、模型种属间类推中，采用一种简化的比例关系，从人类推到羊和大鼠，类推所得的仿真结果基本上可以反应实验结果。关键词：异丙酚；生理药代动力学模型；靶控输注；种间类推ABSTRACTPharrnacokineticmodel(PKmodel)isimportantinpharmacology,appliedwidelyindrugresearch，developmentanduse．Itsphysiologicalizingprocesswasreviewed．Ahumanpropofolphysiologicallybasedpharmacoki

4、netic／pharmacodynamicmodel(PBPK／PDmodel)wasdeveloped，analyzedandapplied．Inthereviewpart，thephysiologicalizingprocessofPKmodelwasdescribed，indicatingthatPBPK／PDmodelwasthedevelopingdirection．Ahumanpropofotvascular—effectPBPK／PDmodelwasproposedforthelimitationsofcurrentpropo

5、folmodel．Thehybridmodelingwasusedtomakethemodelcomplexitymoderate．Themostofmodelparametersweremeasuredexperimentallyorrealphysiologicalparameters．TheBISwascontainedinthemodeltodescribethedepthofanaesthesia(DOA)．Thetotalmodelwasvalidated，forsimulatedresultsfittingtheexperim

6、entresultswell．Inmodelstructuralanalysis，BISwasusedtocomparetheinfluenceofeachpartofthemodeltowholemodel．Inmodelsensitivityanalysis，theaorticplasmaconcentrationWaschosentoanalyzemodelsensitivitytovarianceofmodelparameters．Atlast，theapplicationsofthismodelwerestudied．Thelim

7、itationswereanalyzedforTCIsbasedontraditionalcompartmentalpharmacokineticmodel．ThreeexampleswereusedtoillustratetheimprovedperformanceofTCIsbasedODPBPK／PDmodel．Ininter-speciesextrapolation，asimplemethodWasusedtoscalethepharmacokineticsformhumantosheepandrats，andtheresultss

8、howedthatpredictedconcentrationsCanrepresentmeasuredconcentrationsbasically．KeyWords：prop