th17细胞白介素17在病毒性心脏病中作用及机制的研究论文

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1、复里太堂熊±堂鱼途塞Thl7细胞／白介素．17在病毒性心脏病中的作用及机制研究中文摘要—1￡·—j_．日【f看病毒性心肌炎(viralmyocarditis，VMC)是由各种病毒感染引起的以心肌局灶性或弥漫性坏死为特征，伴随心肌间质的非特异性急、慢性炎症反应、纤维化或心脏扩张等临床表现的常见疾病。VMC好发于青壮年，其发病有逐年升高的趋势。绝大多数VMC可以自愈，但是15～25％VMC患者可演变为扩张型心肌病(dilatedcardiomyopathy，DCM)，最终导致心力衰竭或恶性心律失常，其预后不良，病死率较高。Rose根据不同类型免疫细胞浸润将心肌炎分为淋巴细胞性心肌炎、巨细胞性心肌

2、炎、嗜酸粒细胞性心肌炎和DCM等类型，同时国内外学者将VMC分为病毒复制期、免疫反应期和DCM期。因此，免疫损伤机制在VMC中起着重要的作用。既往研究认为，病毒感染机体后，急性期大量病毒在宿主心肌细胞中复制，直接导致心肌细胞的损伤、坏死及凋亡。而在急性期后若病毒未被机体清除，一方面病毒在心肌细胞中持续低水平复制，可以继续直接损伤心肌结构及功能；另一方面也可通过激活并维持免疫反应而导致心肌进一步损伤。因此本研究主要从VMC发生、发展及演变过程中可能存在的免疫机制为线索，探索细胞免疫在VMC发生、发展中的作用机制，为VMC的早期临床诊断及探寻免疫治疗的新靶点提供理论依据。在经典的辅助性CD4+T

3、淋巴细胞亚群Thl／Th2的研究过程中，发现了一种新型的Thl7细胞亚群，其分化发育和功能特征明显不同于之前发现的辅助性T淋巴细胞亚群Yhl和Th2。Thl7细胞的分化发育依赖于局部微环境及特定细胞因子的作用，其主要分泌的效应分子为IL．17A／F、IL．22和IL．21。最初的研究认为，VMC机体中CD4+T细胞向Thl分化增加，分泌IFN吖以降低病毒的复制，从而减少心肌免疫细胞的浸润及炎症刺激，并导致心肌纤维化的程度减轻，保护心肌细胞避免过度免疫损伤并降低心肌纤维化的程度。此外，有研究表明心肌炎的病理损伤与Th2型细胞免疫反应密切相关。目前研究认为，Thl7与机体抗病原体感染及一些自身免

4、疫病密切相关，即Thl7细胞可诱导机体局部组织的炎症反应的发生、放大和级联反应，继而加重其病理类型的发生与发展。近年来，Thl7细胞在自身免疫性心肌炎中的作用已成为心血管疾病研究的热点，在实验性自身免疫性心肌炎中的研究也取得了一定的进展。而VMC与实验性自身免疫性心肌炎在病理类型、临床表现、转归及预后上具有相同之处。那么，Thl7细胞在机体受到病毒感染后的作用如何?当柯萨奇病毒感染后心肌局部炎症发生、发展及演变中的作用机制如何?同时Treg细胞亚群具有免疫抑制功能的CD4+T复旦大学博士学位论文Thl7细胞／白介素．17在病毒性心脏病中的作用及机制研究细胞亚群，在免疫炎症性疾病中具有保护作用

5、。Treg和Thl7均起源于CD4+T细胞亚群，在特定地局部免疫微环境作用下，二者可以相互转化、相互制衡。Thl7／Treg细胞亚群失衡在多种自身免疫性疾病中受到了广泛地关注，那么，VMC与其它类型的自身免疫性疾病一样也存在Thl7／Treg失衡现象?国内外学者尚缺乏深入地阐述和研究。在病毒性心肌炎向扩张型心肌病的演变过程中，心肌炎症是病毒感染导致心肌纤维化、心室重构和心力衰竭的共同通路，而心肌炎症反应主要依赖于不同类型的免疫细胞浸润，形成不同的局部免疫微环境。目前在不同T淋巴细胞亚群在VMC中的作用及其机制研究甚少，特别是Thl7细胞在VMC细胞外基质的合成、分解和基质金属蛋白酶系统中作用

6、的研究更少。因此，本研究通过探索Thl7细胞在心肌组织局部微环境对心肌ECM的合成与分解和基质金属蛋白酶系统免疫调节中的作用机制，有利于寻找VMC的免疫诊断与治疗的新途径。柯萨奇B3病毒感染的小鼠在不同时期的心肌标本中有多种免疫细胞浸润，其中以大量巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞为主，伴随少量的B细胞、树突状细胞(dendriticcells，DC)和自然杀伤细胞。其中DC作为抗原提呈细胞，可以捕获提呈抗原，并逐渐演变为成熟的DC，在体内迁移，最终激活免疫反应。那么，DC在VMC的病因中的作用尚未清楚，但是DC从外周组织沿传入淋巴管迁移至邻近的次级淋巴组织后，与抗原特异性的初始T淋巴细胞聚集，

7、诱导其活化并增殖，使其分化为效应性T细胞，从而启动机体的一系列免疫应答。随着新型免疫细胞亚群的发现及Thl7／Treg调节机制的不断深入研究，DC在病毒性心脏病的发病机制也受到广泛地重视。因此，DC在VMC的发生、发展、演变及转归等方面的作用，特别是在病毒性心脏病中Thl7／Treg细胞亚群分化的作用机制等方面，值得我们进一步研究与探索。本研究致力于探讨Thl7细胞在急性病毒性心肌炎中的作用机制，特别是与其它